肺癌的研究越来越深入，我们的武器也越来越多。
靶向药物正是其中的重要代表之一。
所谓靶向药物，就是针对特定靶点开发的针对抑制剂。
这些特定靶点，往往是驱动正常肺细胞演进为癌细胞的关键基因。
所以，靶向治疗的原理就在于，通过药物针对性抑制这些驱动基因的活性，从而阻止甚至逆转肺癌的发生发展，提高肺癌治疗效果。
在我看来，如果将治疗肺癌比作一场国家战斗，那每个驱动基因，就是我们要攻克的一座座城池。
所谓攻城拔寨，就是点亮一个个驱动基因。
这里，有耳熟能详的EGFR驱动基因、也有归为钻石突变的ALK驱动基因。
这一期，郑医生想聊聊一个相对冷门的驱动基因，即BRAF。
BRAF驱动基因
2002年的<自然（Nature）>刊载的一项研究上，指出BRAF异常激活驱动人类恶性肿瘤发生发展。
BRAF激活，主要来自BRAF V600E突变。
因此，本文讨论的BRAF激活，主要也指的这种突变类型。
BRAF作为驱动基因的身份自此被坐实。
简单来说，BRAF是MAPK信号通路的一员。
MAPK信号通路主要负责细胞增殖能力的调控，很多明星分子，比如EGFR、KRAS都是这个信号通路上的一员。
在正常情况下，生长因子（Growth Factor，GF）作用于细胞表面的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR），从而激活下游信号通路（包括BRAF），最终激活细胞增殖。
但是，在BRAF异常激活状态下，这条信号通路就会异常活化，细胞增殖变得不再需要外来刺激（生长因子作用）而可以独立、持续存在。
最终演变为不受机体控制的增殖行为，就是肿瘤。
开发针对BRAF的靶向抑制药就是为了逆转这种现象。
BRAF激活对肺癌的影响
那BRAF激活对肺癌的生物学行为到底影响如何呢？
2011年，<临床肿瘤学杂志（Journal of Clinical Oncology）>上刊载的一项研究，探讨了这个问题。
研究者回顾性分析了意大利比萨大学医疗中心，从1996到2006年10年医疗记录，从中得到1370名接受彻底手术治疗的非小细胞肺癌患者。
包括739例肺腺癌和307例肺鳞癌。
最终发现37例合并BRAF异常激活。
其中36例出现在肺腺癌患者（97.3%），21例是V600E突变（58.3%）。
分析发现，BRAF异常激活肺腺癌患者，更容易表现为微乳头式的侵袭性生长模式。
在预后分析方面，合并BRAF异常激活的肺癌患者，复发和死亡风险均显著升高。
更恐怖的是，这部分患者，采用单纯化疗效果不佳。
2016年，<柳叶刀（Lancet）>上刊载的一项研究，纳入晚期合并BRAF突变非小细胞肺癌患者。
发现，针对这部分患者：
一线化疗，客观缓解率只有23%，无进展生存时间7.9月；
二线化疗，客观缓解率只有9%，无进展生存时间3.1月。
现在肺癌的一线疗法，客观缓解率往往达到60%-70%。
BRAF靶向药
达拉非尼是由诺华公司开发的，针对BRAF的靶向抑制剂。
研究发现，药是没毛病，但是单用效果就是不好。
2014年在欧洲肿瘤学年会（europeon society of medical oncology, ESMO）上发表的一项研究，探讨了采用达拉非尼单药治疗BRAF突变晚期非小细胞肺癌的治疗效果（BRF113928）。
最终，纳入84名合并BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者。
在单药控制下，客观缓解率只有32%。
而即便在实现缓解的人群中，药效也不持久，短期耐药现象时常发生，而BRAF所在的MAPK信号通路的再激活是其主要耐药机制。
据此，有专家提出假说：
既然MAPK信号通路确实在肺癌发生发展中发挥着举足轻重的作用，而BRAF又是其中关键的一环，但单用BRAF抑制剂效果又不太好，那就只能说明一个问题。
就是，单靠BRAF抑制剂，抑制不住MAPK信号通路。
那既然这样，我们能不能尝把这个信号通路中的两个关键靶点都同时抑制看看？
于是，就出现了现在的双靶治疗：
即在应用针对BRAF的抑制剂达拉非尼的基础上，加用了针对MEK的抑制剂曲美替尼。
据此理念设计的前瞻性临床研究，于2017年发表于国际肿瘤期刊天花板<柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncology）>上，彰显了主流学界对其成果的肯定。
在这个研究中，作者纳入36名既往未接受治疗的合并BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者，采用达拉非尼联合曲美替尼的方式进行治疗。
最终，36名入组患者中，有23名实现了肿瘤退缩≥30%，客观缓解率达到63.9%，平均无进展生存时间达到14.6月，总生存时间24.6月。
而随着时间的推移，双靶治疗积累的真实世界数据甚至要更好。
2022年在美国肿瘤学年会（american society of clinical oncology, ASCO）上爆出的一项研究，彰显了双靶治疗的威力。
在这个研究中，作者纳入163名合并BRAF V600E的患者，采用双靶治疗。
其中，一线治疗患者44例，后线治疗患者119例。
所谓一线治疗，就是患者在首次诊断以后就给的治疗方式。
此时患者体质最好，对治疗的反应也最好，因此数据往往最优。
而后线治疗，指的是患者在首次/多次治疗失败后采用的治疗方式。
此时患者体质已大不如前，治疗的反应也差，因此数据往往也差于一线。
最终，一线治疗组客观缓解率高达82.9%，平均无进展生存时间达到18.2月，总生存时间24.1月；
二线治疗组客观缓解率也有73.8%，平均无进展生存时间达到10.4月，总生存时间19.7月。
大家如果对这组数据没有概念，我可以换个角度进行解释：
现在针对EGFR突变的治疗方法已经非常成熟，但即便采用最先进的三代靶向药奥希替尼，去治疗初治晚期EGFR突变非小细胞肺癌（FLAURA研究），其平均无进展生存时间也只有18.9月。
双靶治疗的实力和疗效已然得到完美证实。
截至目前，针对合并BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌，双靶治疗已经成为各大主流治疗指南的推荐疗法。
写在最后
肿瘤发生发展是一个庞杂的系统过程，包括多个环节，涉及多个驱动基因的异常激活。
从这个角度来说，单一的靶向药物干预治疗下的肿瘤，就算有效果，也很容易死灰复燃。
针对BRAF V600E的疗法，在刚开始的单一靶点治疗，就是这样。
单药达拉非尼作用下的客观缓解率只有32%，也就比单纯化疗高9%。
一线化疗，客观缓解率23%，平均无进展生存时间7.5月。
但是，一旦把BRAF下游的MEK抑制剂曲美替尼也拉进来，效果一下子就飙起来了。
双靶治疗下，客观缓解率达到惊人的64%，平均无进展生存时间达到14.6月。
2022年爆出的更大宗的真实世界研究中，客观缓解率甚至达到82.9%，平均无进展生存时间18.2月。
但是，这么一个成熟的、早在早在2017年就发表于柳叶刀肿瘤学的成熟疗法，为什么今天我要特地拿出来分享？
因为我从这个疗法的开发过程中，看到了肺癌治疗的无限可能和美好未来。
没错，我们现在采用单一的靶向治疗已经能够很好地克服包括EGFR、ALK等驱动基因的问题。
但这些可能只是靶向治疗蛋糕上，最浅的一层。
冰山一角而已。
要想更好地挖掘深部宝藏，我们需要开发更多的优秀的靶向药，为将来更好的多靶治疗创造可能。
在2022年的ASCO上，有这么一项研究令世人瞩目，即针对KRAS G12C的靶向药Adagrasib (MRTX849)的II期临床研究（KRYSTAL-1研究）。
众所周知，KRAS突变是非常常见的一个驱动基因，存在于14%的非小细胞肺癌患者中，基本持平EGFR，远高于BRAF。
换句话说，如果这个驱动基因也被良好攻克，那将极大地补足目前靶向治疗领域的空白，对肺癌的治疗影响将非常深远。
最终，这个研究纳入后线治疗且合并KRAS G12C突变的转移性非小细胞肺癌患者，以Adagrasib单药进行治疗，实现了51%的客观缓解率、并实现了6.5月的平均无进展生存时间。
足以证明未来可期。
所以，为什么我认为肺癌的治疗，充满无限可能？
背后的底气，正是来自这些不断开发且疗效优异的靶向药。
我很喜欢亚洲舞王，尼古拉斯.赵四的一句话：
在这个世界上，没有什么事儿是一顿烧烤不能解决的；如果有，那就两顿。
这个放在肺癌治疗也是一样的。
在这个世界上，没有什么肺癌是单个靶向药不能解决的；如果有，那就两个。
所以，如果你问我，我们该怎么做才能彻底治愈肺癌？
很简单，一枪打不死的，打两枪就可以了。
参考文献：
1. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002 Jun 27;417(6892):949-54.
2. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer harboring BRAF mutations. J Clin Oncol. 2011 Sep 10;29(26):3574-9.
3. Dabrafenib in Patients with Braf V600E-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (Nsclc): a Multicenter, Open-Label, Phase Ii Trial (Brf113928). Annals of Oncology 25 (Supplement 5): v1-v41, 2014.
4. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316.
5. KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced/metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation. 2022 ASCO.
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