医路曼话，百家畅谈。8月23日17:00良医汇【肿瘤资讯】携手大连医科大学附属第二医院肿瘤内科李曼教授开展的系列乳腺癌线上培训课程——“半月曼谈”第十二期如约举行。
“半月曼谈”精品云课堂聚焦乳腺癌前沿研究、病理、影像、临床诊治等方面，以乳腺癌疑难病例讨论、诊疗经验分享、规范化指南解读等形式进行专题培训，整个系列课程邀请乳腺领域知名专家深入剖析、集思广益，广大中青年医师共同参与、全面提高乳腺癌的诊治水平。同时，云课堂采用线上直播+课程制作的形式，让讨论更有参与感、传播度更广。
本期08月23日17:00的精品云课堂阵容强大，邀请中国医科大学附属第一医院滕月娥教授担任特邀顾问，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院赵文辉教授、北京大学第一医院徐玲教授、山东省肿瘤医院李慧慧教授担任指导嘉宾，大连医科大学附属第二医院李曼教授和孙思文博士进行病例分享和讨论，各位专家教授各抒己见，开展深入对话。
课程伊始，李曼教授介绍了“半月曼谈”的由来和初衷，并一一介绍了各位受邀嘉宾。
畅叙医情—1例激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者病例分享
在接下来的“畅叙医情”环节，大连医科大学附属第二医院孙思文博士为大家分享了一例激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者病例。该例患者短期内出现了疾病复发，经过多线治疗，并未取得非常好的临床疗效，针对这样临床罕见的难治性患者，后续治疗如何选择值得探讨。
基本情况：
患者孙某，33岁，未绝经，已婚未育，既往史及恶性肿瘤家族史无特殊。
外院病史：
2020年05月22日行右乳癌保乳根治术。
术后病理：
肿物直径2cm，（右乳肿物）符合非特殊型浸润性乳腺癌3级，未见脉管内癌栓及神经侵犯，（腋窝淋巴脂肪组织）送检淋巴结未见癌转移0/41。
免疫组化：
ER（80%弱-中等强度+），PR（75%弱-中等强度+），Her-2（0），Ki-67（70%+）。
术后诊断：
右乳腺癌保乳术后IA期pT1N0M0 。
我院术后辅助治疗：
TC*4C，右乳调强放疗，OFS+他莫昔芬。
病情进展：
2022年02月胸部CT：双肺多发结节，大多较前片新发，转移瘤可能性大，部分考虑胸膜转移；右侧胸腔少量积液，较前新发；纵隔及右侧心膈脚稍大淋巴结。
基因检测：未检测到PIK3CA突变。
疾病诊断：
右乳腺癌保乳术后 肺转移 胸膜转移 纵隔、心膈脚淋巴结转移？DFI：21个月。
晚期一线治疗方案：
阿贝西利+依西美坦+手术去势。
病情进展：
因疫情影响，一线治疗4个月全面复查，胸部CT：肺门软组织增大，胸膜结节增多增大，纵隔及心膈脚淋巴结进行性增大，胸腔积液增多。胸水细胞学提示转移性腺癌。评效：PD。 TTP 4个月。
疾病诊断：
右乳腺癌保乳术后 肺转移 胸膜转移 纵隔、心膈脚淋巴结转移。
晚期二线治疗方案：
白蛋白紫杉醇+顺铂胸腔灌注。
病情进展：
治疗2个周期后全面复查。胸部CT：肺内病灶进一步进展，肺门软组织增大，局部有肺不张表现，胸膜结节增大，胸腔积液较前吸收。上腹增强CT：肝内多发转移瘤。行胸膜组织、肝内肿物穿刺活检，组织送基因检测。评效：PD。 TTP 2个月。
疾病诊断：
右乳腺癌保乳术后 肺转移 胸膜转移 肝转移 纵隔、心膈脚淋巴结转移
患者43岁年轻女性，激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌，术后分期早，为IA期 pT1N0M0。复发高危因素为：病理3级，高Ki-67，未绝经。术后出现复发转移，无病间期不足两年，两线治疗不敏感。
1）术后辅助治疗方案？
2）晚期一线治疗方案？
3）晚期二线治疗方案？
4）晚期三线治疗方案？
集思广医—众专家各抒己见
在讨论环节中，徐玲教授、赵文辉教授、李慧慧教授分别分享了自己的观点。
徐玲教授：对于该患者术后辅助治疗的选择，推荐化疗。组织学分级3级为复发高危因素，从危险度分级评估该患者属于中度复发风险。建议化疗可选择4个周期AC方案，但考虑目前临床诸多患者尚不能接受蒽环类药物的心脏毒副反应，可选择4个周期TC方案替代，从疗效上来看，4个TC优于4个AC，同时能够避免蒽环类药物的毒副反应。
患者术后不到2年出现复发转移，虽然无法从病理上得到确定诊断，但存在临床上特征性的转移表现，临床诊断转移亦可接受。获取最近期的病理对于后续治疗的指导意义更大，但目前针对该患者，CT引导及支气管镜下获取病理均存在困难，因此病理可暂缓，对于该患者一线治疗方案的选择，仍可考虑内分泌治疗，可选择阿贝西利联合AI。另外可考虑胸腔镜的方式帮助获取最新病理结果，但需与患者及家属充分沟通费用等相关问题。
患者一线内分泌治疗后病灶仍在进一步增大，建议二线治疗更换方案。该患者在内分泌治疗期间出现病情进展，表明其一线内分泌治疗疗效不佳，二线治疗方案推荐更换为全身化疗。
患者全身化疗后，病情仍未得到控制，表明其已进入个体化治疗阶段，建议完善NGS检测，从精准治疗方面寻找治疗突破点。内分泌+靶向、ADC类药物、联合抗血管生成药物、乃至于免疫治疗，均是目前需要思考的方向，综合患者的经济、身体承受能力，选择更适合该患者的治疗方案。目前来看，尚无基因检测结果，无法给予明确提示，可尝试抗血管生成药物，因为该患者首先出现了胸水，可能转移首先发生于脉管系统，化疗优于内分泌治疗，但这一选择也缺乏相关循证医学证据。
赵文辉教授：该患者术后病理为临床常见类型，考虑到其存在高Ki-67表达，复发风险较高，尽管原发肿瘤体积不大，淋巴结未发生转移，仍推荐术后辅助化疗。临床上TNM分期与疾病发现的早晚相关，例如，疾病发现较晚，可能伴随淋巴结转移，预后较差。而Ki-67代表了肿瘤的生物学行为，与疾病早晚关系不大，却可体现疾病的预后和对化疗的敏感性。从指南上来看，该患者选择4个周期AC/TC方案即可。但近期临床中发现多例高Ki-67复发的患者，因此对于该患者，我们需要思考是否4个周期AC/TC方案就足够？有待进一步探讨。
该患者术后不到2年出现复发，复发病灶偏小，难以获取病理，对比既往胸部CT，近期复发的CT提示肺内多发结节，胸膜结节，排除原发性肺癌的可能，此时临床诊断转移可以成立。建议继续治疗，前期辅助内分泌治疗不到2年出现复发，提示可能存在内分泌耐药，评估该患者目前病情较稳定，无明显不适临床主诉，可考虑继续内分泌治疗，推荐CDK4/6抑制剂联合AI+OFS，可改善不良结局。
该患者一线内分泌治疗后病情未得到有效控制，同时出现轻微临床症状，建议更换二线方案。前期两次内分泌治疗均未取得良好疗效。建议二线更换为全身化疗方案，紫衫类包括白蛋白紫杉醇、蒽环类均可考虑。
目前多线治疗后，该患者对内分泌、化疗均不敏感，尚不明确存在何种多药耐药机制，下一步治疗方案仍然建议化疗，可考虑蒽环类联合长春瑞滨，若状态允许，亦可考虑ADC类药物的临床试验。
李慧慧教授：该患者复发风险分层属于中危复发风险，高Ki-67属于不良预后因素，同时相对年轻，因此术后建议辅助化疗。基于USON9735临床研究，推荐TC方案。内分泌治疗可选择OFS+AI或者+三苯氧胺。
患者术后不到2年出现疾病复发转移，考虑存在内分泌原发耐药可能，既往使用的内分泌药物为他莫昔芬，AI以及氟维司群等药物均存在使用空间。同时对于内分泌原发耐药，目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也有一些较好的生存数据佐证，加之该患者肿瘤负荷不高，因此，推荐晚期一线使用CDK4/6抑制剂联合AI。
依据评估标准，该患者处于PD状态，勉强可及增大的SD，原则上可以不换药，但从临床实践来看，患者一般无法接受，临床可行性较低。应加强与患者沟通，倘若明确进展或相关病灶增大，可考虑更换治疗方案。该患者属于luminalA型，但对内分泌治疗反应较差，若患者经济允许，建议获取最新病理，行进一步免疫组化及基因检测，明确有无耐药突变，帮助选择一些有针对性的靶点药物。若经济条件不允许，则建议全身化疗。
该患者多线治疗后，病情仍未得到有效控制，属于临床罕见并棘手的病例，luminal A型患者大多数内分泌治疗疗效可，但该患者内分泌及化疗效果均不佳，后续治疗应从三个大方向入手，其一为化疗，可更换为非紫衫类化疗药物，其二为内分泌治疗，更换其他内分泌药物，其三为靶向药物选择。另外，建议完善NGS检测。
名医点睛—滕月娥教授一锤定音
滕月娥教授：该患者是临床较常见的、年轻、淋巴结无转移、早期luminal A型乳腺癌病例。因其存在高Ki-67，组织学分级3级，复发风险较高，建议术后辅助化疗。目前部分患者可通过基因检测等方式评估是否可以化疗豁免，但该患者较年轻，同时从病理分级和高Ki-67来看，进行基因检测意义不大。尽管该患者存在高复发风险，但蒽环序贯紫杉的方案对于该患者来说强度过大，不推荐。因为病理3级、高ki-67只是提示需要化疗的指标，而不代表需要选择强度大的化疗方案，因此建议4个周期TC即可。另外内分泌治疗，OFS+AI或者OFS+他莫昔芬均可选择，在患者身体条件可耐受的前提下，AI更稳妥，若无法耐受，可选他莫昔芬。
目前临床上有部分患者在复发转移后，无法获取病理，此时只能依据影像学特征来确定是否转移。该患者胸部CT提示肺内多发散在小结节，胸膜结节，基本排除原发性肺癌可能，临床诊断转移基本成立。在患者病情进展过程中，尽管初次诊断转移未获取病理证据，但随着转移灶的增大，总会有取病理的机会。患者既往内分泌治疗疗效欠佳，提示存在内分泌耐药可能，但并不代表内分泌治疗不可取，考虑到患者内脏总转移负荷不大，无明显临床症状，无内脏危象，此时一线治疗方案可考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，例如OFS+AI+CDK4/6抑制剂。
在内分泌治疗再次失败后，此时该患者应常规应用化疗方案，同时应探索是否存在其他更佳的治疗方案。尽管在目前病理较难获取的情况下，仍然建议完善病理检测，如胸腔积液可做液基细胞石蜡包埋，免疫组化，胸腔积液NGS，胸膜活检等，帮助寻找治疗靶点。另外可完善胸部增强CT，明确有无隆突下肿大淋巴结，为支气管镜下EBUS获取病理提供依据。病理可帮助明确转移性病灶ER、PR表达，基因层面有无其他突变。外周血BRCA基因突变检测、CDK4/6抑制剂耐药基因检测等均为治疗提供方向，寻找相关针对性的靶向药物。
目前来看，该患者属于临床难治性激素受体阳性病例，对内分泌及化疗均不敏感。针对这类患者，应积极完善NGS检测，明确基因突变负荷等情况，寻找适合的治疗靶点。尽管激素受体阳性患者不推荐免疫治疗，但对该患者后线治疗的选择，PD-L1抑制剂也存在机会，可进一步行PD-L1基因检测，为治疗提供选择。其他包括针对BRCA突变的PARP抑制剂等靶向药物，也存在使用的可能。目前该患者肿瘤负荷尚可，没有达到内脏危象，倘若持续选择化疗，该患者将失去内分泌治疗机会，因此可考虑氟维司群+依维莫司方案，在内分泌耐药的患者中可能有效。若仍无效，只能选择化疗，建议非紫杉类药物，例如卡培他滨，可联合抗血管生成药物，但必须单药化疗。
以疑难病例为引，几位专家从指南推荐、前沿进展、内科治疗以及个人经验等方面讨论了晚期激素受体阳性、HER2阴性难治性内分泌耐药的乳腺癌患者治疗选择的方方面面，讨论过程可谓畅所欲言。相信本次课程也让大家对此类临床罕见病例的规范化诊治有了更深入的了解。“半月曼谈”更多精品课程将继续呈现，精彩不断，欢迎关注！
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