KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因）突变是NSCLC驱动基因中非常重要的一员，在我国NSCLC患者中突变率约为12%，仅次于EGFR[1]。KRAS基因突变有不同的亚型，其中G12C突变率最高，占29.6%。针对数量庞大的KRAS突变患者群体，国内目前仍未获批有效的靶向药物，存在着极大的未满足治疗需求。在今年的AACR大会上，诺华肺癌管线在研药物KRAS抑制剂JDQ443大放异彩，在KRAS G12C突变NSCLC患者中达到了57%的ORR，在现有KRAS抑制剂中一马当先。诺华在肺癌领域持续深耕，除了已经在国内上市的二代ALK抑制剂塞瑞替尼、首个治疗BRAF突变的药物组合达拉非尼+曲美替尼，其已在欧美获批的MET抑制剂卡马替尼先后获准在海南博鳌乐城和粤港澳大湾区落地。JDQ443更是为诺华肺癌研发管线重磅加码，构成诺华在肺癌多靶点的全面布局。【肿瘤资讯】为您解惑KRAS抑制剂的研发困境，揭示JDQ443的独特结构，探寻JDQ443单药及联合治疗的未来。
打破不可成药魔咒，KRAS靶点迎来逆袭
近年来，随着基因组学相关技术的发展，使得非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因研究得以不断深化和拓展。KRAS在1984年NSCLC基因中首次被描述，是一种膜结合型的蛋白，定位于细胞膜内侧，同时位于EGFR信号通路上，对于肿瘤的发生及发展非常重要。正常情况下KRAS蛋白和CDP结合没有活性，当细胞外的生长分化因子把信号传到KRAS蛋白时，增强了其与GTP结合活性，使蛋白和GTP结合成为激活状态，信号系统开放。肿瘤细胞的生长、增殖、血管生成等过程都需要细胞内蛋白进行信号传导，而KRAS基因是传导蛋白的决定因素，KRAS突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞生长和扩散;并且不受上游EGFR的信号影响[2]。
虽然KRAS靶点发现的时候较早，但过去30余年针对KRAS的靶向药物的研发却困难重重[3]，主要有以下几点原因：1）KRAS与底物GTP的结合力非常强，亲和系数达到皮摩尔浓度(10-12)级，且正常细胞内的GTP的浓度也能达到微摩尔浓度(10-6)级。这使得直接靶向GTP口袋(pocket)的竞争抑制剂难以开发；2）KRAS蛋白表面类似一个光滑的圆球，缺少理想的小分子结合口袋，难以设计出高亲和力的变构抑制剂；3）KRAS除了驱动肿瘤发生发展外，也是正常细胞活动所必需的蛋白，靶向突变型KRAS活性位点的小分子往往能抑制野生型KRAS活性，因而表现出较大的毒性和不良反应[4]。因此KRAS也背负上了不可成药的恶名。
KRAS靶点的治疗僵局终于在2013年迎来突破，加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授团队发现[5]，作为KRAS突变中最常见的KRAS G12C亚型的突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”。该“口袋”与小分子化合物结合后能够将KRAS G12C突变体锁定在非活性构象中，从而为抑制KRAS突变体的活性提供了潜在的靶标[5]。8年后，首款KRAS G12C抑制剂终于获FDA批准上市，各大药企也纷纷追随布局，使KRAS靶点从不可成药进入到群雄逐鹿的时代。
JDQ443是诺华公司目前在研的口服KRAS G12C抑制剂，JDQ443与现有的Sotorasib和Adagrasib相比有着更优的结构特点。JDQ443在以共价、不可逆的结合模式占据KRAS G12C蛋白的Switch II环的基础上，有着全新的结合模式直达C12残基，且能避免与耐药相关的H95残基发生直接相互作用[6]，进而使得KRAS G12C“锁定”在失活状态，抑制了肿瘤中该通路的过度活化。
图1: JDQ443设计以及与KRAS G12C的结合模式
不负众望，JDQ443在AACR上大放异彩
在临床前研究中，JDQ443已显示出对KRAS G12C细胞信号通路及细胞增殖的强效抑制，并具有剂量依赖性的抗肿瘤活性[6]，今年的美国癌症研究协会年会（AACR）上首次公布的KontRASt-01研究结果更是验证其在人群中的优异疗效（图2）。
KontRASt-01研究[7]是一项Ib/II期、开放标签、多中心、剂量递增、剂量扩展研究，旨在探索JDQ443单一疗法或联合TNO155（SHP2抑制剂）和/或PD-1单克隆抗体的疗效。主要纳入先前接受过标准治疗或对标准治疗不耐受的KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，在JDQ443单药队列仅纳入先前未接受过KRAS抑制剂的患者。剂量递增阶段的主要终点是安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和/或推荐剂量，剂量扩展的主要终点是疗效。
图2: KontRASt-01研究设计
此次AACR上报道的是JDQ单药队列的研究数据，结果不负众望：截止2021年12月13日，在20例NSCLC患者中，按RECIST 1.1标准研究者评估的ORR（在不同剂量水平和推荐剂量水平）为45%，在200mg BID推荐剂量水平ORR更是达到57%，在目前报道的KRAS抑制剂中数据最优。在安全性方面，大多数 TRAE为1-2级，4例（10.3%）患者发生3级TRAE，无4-5级TRAE发生。药代动力学方面，JDQ443 200mg BID和食物同时服用后3-4h达到血浆峰浓度半衰期，7h后超过82%的患者平均靶点占有率超过90%。该研究证实了在具有KRAS G12C突变的NSCLC患者群体中，JDQ443具有可靠的安全性和有益的疗效，为后续扩大样本量的III期研究及未来联合治疗的探索奠定了基础。
图3: KontRASt-01研究NSCLC患者缓解持续时间（DoR）及最佳总体疗效（BoR）
图4：JDQ443 药代动力学数据
目前该研究还在继续招募患者，期待进一步扩大样本量后的数据能维持甚至超越JDQ443现有的疗效及安全性，填补KRAS抑制剂的空白，为KRAS突变NSCLC患者带来更好更安全的解决方案。
有志者，行更远：JDQ443联合治疗系列探索正在路上
尽管目前已经有数款KRAS抑制剂上市，仍会不可避免地发生耐药问题，不可逆共价抑制导致了较强的选择压力和多种不同耐药机制的趋同进化是KRAS G12C抑制剂耐药的主要机制，联合治疗可能是应对耐药问题的答案。
SHP2（SH2 domain-containing protein-tyrosine phosphatase-2）是一种由PTPN11基因编码的非受体型酪氨酸磷酸酶[6]，参与多种RTK（受体酪氨酸激酶）信号通路的调控，从而调控细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等。在癌细胞中，SHP2主要参与RAS-GTP负荷的调节，通过激活RAS/MAPK信号通路，将多个上游RTK的细胞内信号转导至RAS来发挥调控功能。因此靶向SHP2可以阻断RTK驱动的癌症信号通路，且与KRAS G12C抑制剂或RAS/MAPK通路靶向制剂联合使用可防止RAS/MAPK通路的反馈再激活[8]。
图5 TNO155（SHP2抑制剂）的作用机制
诺华的TNO155（SHP2抑制剂）是一种口服的SHP2生物抑制剂（图5），其与JDQ443的联合应用在体内和体外KRAS G12C突变癌症模型中均显示了强大的协同作用，TNO155可以加强JDQ443的靶标占位，并增加GDP结合KRAS以供JDQ443作用，双管齐下增强JDQ443的抗肿瘤作用，在PDX小鼠模型中，JDQ443 30mg/kg与TNO155联用抗肿瘤效果等于或者优于JDQ443 100mg/kg单药[9]。今年AACR上也报道了一例联合探索的病例，一位患有KRAS G12C突变的十二指肠乳头状癌的58岁女性，在接受JDQ443联合TNO155治疗两个周期后，肿瘤病灶最长直径之和减少了44.2%，实现了部分缓解（图6）。
图6 JDQ443联合TNO155治疗两周期后患者达到PR
基于良好的临床前数据，KontRASt-01研究除了JDQ443单药治疗组外，还设计了多种联合方案的治疗组，包括与SHP2抑制剂（代号TNO155）、PD-1单抗等的联合应用，我们期待这些数据能尽快揭晓。
未来诺华还将开展针对JDQ443的系列研究，包含III期对照研究KontRASt-02（NCT05132075），对比JDQ443单药和多西他赛在在局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效、以及平台型研究KontRASt-03（NCT05358249），探索JDQ443联合MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂、EGFR抑制剂在KRAS G12C突变的多种实体瘤的疗效与安全性等。希望能够探寻出更适合中国KRAS G12C突变NSCLC患者治疗方案，以不断的创新和突破，惠及广大患者。
小结
KRAS突变在NSCLC中常发生而缺少针对性的治疗，我们一直在期待安全有效的KRAS抑制剂出现，可以打破KRAS阳性NSCLC患者的治疗困境。经过多年的努力，JDQ443已经在临床前试验以及初步临床试验中绽放光芒，在最佳推荐剂量200mgBID组的ORR为57%，数据在目前报道的KRAS抑制剂中最优。中国已同步加入全球研发计划，JDQ443治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的Ib/II期研究正在进行中，未来包括联合治疗在内的多项研究也即将开展。我们期待JDQ443更多试验数据的报道，早日惠及中国临床患者。
今年ESMO大会临近召开，诺华将公布KRAS抑制剂JDQ443、MET抑制剂卡马替尼、IL-1β抑制剂Canakinumab等多个肺癌产品的多项研究数据，范围覆盖疾病领域、III期临床研究、biomarker分析和真实世界数据，敬请期待。
1. Si-Yang Liu, Hao Sun, Jia-Ying Zhou, et al. Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients. Biomarker Research. 2020.8:22.
2. 刘蕾, 魏素菊. KRAS突变的非小细胞肺癌的研究进展. 中国肺癌杂志. 2018； 21(5):419-424
3. 王欣宇，张同梅，李宝兰.晚期非小细胞肺癌KRAS突变治疗的研究进展.中华肿瘤防治杂志，2020，27（21）：1763-1769
4.杨宁,李鹏运,郑志兵. KRAS 小分子抑制剂的研究与应用进展. 临床药物治疗杂志. 2022;20(3):13-21
5.Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51.
6.Andreas Weiss, Edwige Lorthios, Louise Barys, et al. Discovery, Preclinical Characterization, and Early Clinical Activity of JDQ443, a Structurally Novel, Potent and Selective, Covalent Oral Inhibitor of KRASG12C. Cancer Discovery, https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0158
7.Session CTMS02.CT033 – KontRASt-01: A phase Ib/II, dose-escalation study of JDQ443 in patients (pts) with advanced, KRAS G12C-mutated solid tumors.2022 AACR.
8. Fedele C, et al. J Exp Med 2020;218:e20201414
9. Andreas Weiss, et al. 5 - JDQ443, a covalent inhibitor of KRASG12C with a novel binding mode, shows broad antitumor activity in KRASG12C preclinical models as a single agent and in combination with inhibitors of SHP2, MEK or CDK4/6. 2022 AACR poster 4026
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