子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率逐年上升并呈现年轻化趋势，其发病机制尚不十分明确。肥胖、高血压和糖尿病是发达国家子宫内膜癌发生发展的主要高危因素[1]。80%的子宫内膜癌可在早期诊断，肿瘤局限在子宫体内，但仍有20％~30%发生子宫外转移的患者及高危病理类型的患者预后不佳，其5年生存率仅为10%-20%[2]。转移性子宫内膜癌的一线治疗包括以铂类药物为主的化疗，目前尚无标准的后续治疗方法。因此，新的治疗策略应运而生，精准医学的发展为更多患者的诊疗带来生存获益。
本期特邀专家——晁宏图教授
河南省肿瘤医院妇科副主任
妇二病区主任，主任医师
中国初级卫生保健基金会妇科肿瘤专委会常委
中国医药教育协会妇科专业委员会委员
河南省中西医结合学会妇科微创分会常委
河南省医学会妇产科肿瘤分会委员
河南省医师协会妇幼保健分会委员
河南省医院协会妇幼保健专业委员会委员
河南省数字图形图像学会人工智能精准诊疗妇科专业委员会委员
曾赴澳大利亚新南威尔士大学圣乔治医院肿瘤研究中心研修
获多项医学科技进步奖，主持多项省级课题
子宫内膜癌分子分型
2013年美国癌症基因组图谱（TCGA）将子宫内膜癌分为４种不同的类型：DNA聚合酶ε（POLE）超突变型，突变负荷极高，预后良好；微卫星不稳定（MSI）型，突变负荷高，预后中等；低拷贝数（CNL）型，突变负荷低，预后中等；高拷贝数（CNH）型，突变量相对较低，预后较差[3]。这种新的分类不仅提供了重要的预后信息，还产生了可能对特定药物表现出不同反应的生物学定义的亚群。例如，POLE超突变型和错配修复功能缺陷（dMMR）子宫内膜癌因与高突变负荷和显著的免疫浸润有关，可能对基于PD-1/PD-L1抑制剂的免疫治疗更敏感。错配修复（MMR）是指基因错配修复功能，MMR基因经转录翻译后可表达相应的MMR蛋白，任一MMR蛋白表达缺失可使DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能而造成累积，导致MSI的发生[4]。
对于复发或转移的子宫内膜癌患者，在常规方案治疗效果不理想的情况下，精准的分子分型和多基因大panel检测可以为患者寻找到更好的生物标志物。在所有瘤种中，dMMR发生比例最高的就是子宫内膜癌，为17%~33%[5]。一项对32种不同肿瘤共计12019个肿瘤样本测序的结果表明，不论疾病分期，子宫内膜癌是DNA错配修复发生率最高的癌种，其MSI-H/dMMR发生比例居妇科肿瘤之首，MSI-H/dMMR子宫内膜癌具有以下特点：高肿瘤负荷、肿瘤浸润淋巴细胞增多及PD-1/PD-L1表达增加，这类患者更能从免疫治疗中获益[5,6]。
分而治之——免疫单药治疗MSI-H/dMMR子宫内膜癌
免疫治疗已获批用于复发或转移性子宫内膜癌患者的治疗，目前国外获批的药物主要是针对PD-1靶点的单克隆抗体，如Pembrolizumab、Nivolumab和Dostarlimab，获批的伴随诊断分子标志物有dMMR、MSI-H 和TMB-H[7-10]。但是以上药物由于开展的相应临床试验纳入的均为西方人群，因此并未在国内获批适应症。今年SGO更新了一项替雷利珠单抗单药治疗MSI-H/dMMR实体瘤的临床研究（RATIONALE-209），研究共纳入80例MSI-H/dMMR实体瘤患者，其中15例妇科肿瘤患者，包括13例子宫内膜癌患者，是首个公布中国MSI-H/dMMR妇瘤人群免疫治疗数据的研究。该研究结果表明，替雷利珠单抗单药治疗妇科肿瘤的ORR达到53.3% (8/15)，CR率为20%(3/15)，DCR为60.0%（9/15）；其中子宫内膜癌患者ORR达到46.2%(6/13)，CR率为23.1%(3/13)，DCR为53.8%（7/13）[11,12]。基于此，今年3月11日，替雷利珠单抗在国内获批用于MSI-H/dMMR实体瘤患者二线及以上治疗（包括子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌），也是国内首个获批MSI-H/dMMR适应症的PD-1单抗。分子结构的优化（如Fc段独特改造、Fab段更大程度持久阻断），以及所带来的潜在疗效获益，是替雷利珠单抗这个中国创新药物最大的亮点，也是区别于其他药物最重要的一点。
强强联合——免疫联合治疗已成为子宫内膜癌治疗的新标准
直径>2mm的实体瘤必须依赖新生血管提供营养，血管内皮生长因子（VEGF）可促进血管生成、增加血管通透性、维持血管及淋巴管内皮细胞的增殖迁移、促进抑制性免疫细胞增殖等，与子宫内膜癌的血管生成、淋巴结转移、临床预后相关[13]。由于新脉管系统对肿瘤生长的重要性，近几十年来，研究者们一直在努力开发用于癌症治疗的抗血管生成疗法。根据不同的作用机制，抗血管生成药物主要分为以下几类：1)抗VEGF药物：如贝伐珠单抗，一种重组人源化单克隆抗体，是第一个获批的血管靶向药物，其特异性的结合VEGF并阻断其生物学活性，抑制VEGF与内皮细胞表面受体VEGFR结合，使肿瘤组织血管退化、新生血管生成被抑制，肿瘤细胞的生长和转移受到阻碍。2)抗VEGFR药物：如雷莫芦单抗，已被批准作为晚期胃癌二线标准治疗方案。3)酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：主要通过抑制VEGF/VEGFR信号转导通路而抑制肿瘤的生长和增殖，代表药物有索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、瑞戈非尼等。4)内皮细胞抑制剂：如重组人血管内皮抑素(恩度)。5)整合素抑制剂：如西仑吉肽[14]。用于妇科恶性肿瘤最知名的抗血管生成剂是贝伐珠单抗，目前已被NMPA批准用于卵巢癌和宫颈癌患者的一线治疗，在复发或转移性子宫内膜癌中其单药或联合化疗方案也被国内外指南所广泛推荐[15,16]。
一系列临床前及临床研究表明，免疫联合抗血管生成疗法的疗效优于单药治疗，两者之间具有协同作用。近期研究表明，VEGF/VEGFR信号通路可影响免疫细胞，VEGF增加Treg细胞的增殖和归巢，抑制树突状细胞的成熟，诱导树突状细胞PD-L1的表达。此外，VEGF可抑制CD8+T细胞增殖，增强PD-1和/或T细胞免疫球蛋白粘蛋白3 (TIM-3)、淋巴细胞活化基因3 (LAG-3)、CTLA-4等抑制检查点的表达，导致CD8+T细胞衰竭。另一方面，几乎所有与肿瘤相关的免疫细胞都能支持肿瘤血管生成。阻断VEGF/VEGFR信号通路可提高小鼠结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和小细胞肺癌肿瘤模型中抗PD-1或抗PD-L1抗体的抗肿瘤活性[17-19]。
在子宫内膜癌中，评估抗血管生成联合免疫疗法的最热门的临床研究是仑伐替尼联合Pembrolizumab的III期试验KEYNOTE-775[20]，其结果于2021年3月在妇科肿瘤学会虚拟会议上发表，该研究表明无论MMR状态如何，仑伐替尼联合Pembrolizumab在既往系统治疗后疾病进展的子宫内膜癌患者中均显示出良好的抗肿瘤活性。与医生选择的化疗方案（多柔比星或紫杉醇周疗）相比，Pembrolizumab联合仑伐替尼使pMMR人群中位PFS 时间延长2.8个月，复发或死亡风险降低40% ；中位OS时间延长5.4个月，死亡风险降低38% ；ORR提高15.2%。而对于整体患者人群，中位PFS时间延长4.4 个月，复发或死亡风险降低44% ；中位OS时间延长6.9个月，死亡风险降低38% ；ORR提高17.2%[21]。鉴于这些结果，2021年7月21日，FDA批准Pembrolizumab和仑伐替尼联合用于非MSI-H/dMMR的晚期子宫内膜癌患者。并在2022年1月20日，EMA批准了相同的方案用于治疗经治的晚期或复发性子宫内膜癌，无论MMR状态如何。
除了联合抗血管生成药物，免疫联合化疗药物的组合也在不断探索中。TOPIC研究（NCT03016338）是一项Pembrolizumab联合多柔比星用于晚期子宫内膜癌的II期研究，结果表明该联合方案在铂类化疗失败的子宫内膜癌患者中显示出可观的抗肿瘤活性（ORR 31.3%，中位PFS 6.2个月，中位OS 16.3个月）和可控的安全性[12]。此外，免疫治疗在子宫内膜癌的应用探索也没有止步于一线系统治疗后复发的人群。免疫联合抗血管（NCT04444193）、免疫联合化疗（NCT03914612）在一线全人群，以及免疫单药在一线MSI-H/dMMR人群与一线标准治疗的随机对照研究正在进行中。同时，高危人群的辅助治疗仍有巨大的未被满足的临床需求，免疫用于新辅助、辅助阶段（NCT03694834/NCT03932409）的研究也正在探索。
综上所述，大多数子宫内膜癌患者预后较好，但仍有20%~30%的患者预后不佳，因此需要更为积极和精准的治疗策略。通过生物标志物检测指导免疫治疗，以期提高转移或复发子宫内膜癌患者的生存获益是目前我们需要重点关注的临床问题。替雷利珠单抗单药治疗MSI-H/dMMR子宫内膜癌ORR高达46.2%，是我国首个获批MSI-H/dMMR适应症的PD-1单抗。而对于非MIS-H/dMMR或基因状态未知的子宫内膜癌患者，联合治疗是必然趋势，抗血管生成药物或化疗药物和PD-1/PD-L1抑制剂联合相比传统化疗带来明显治疗获益。而在联合方案的选择时，应该选择联合抗血管治疗来提供一种chemo free的方案，还是选择在传统化疗方案基础上去联合免疫？两者孰优孰劣仍是我们在临床实践中值得思考的问题。除此之外，免疫治疗通过联合方案或筛选人群的方式进一步应用于子宫内膜癌的一线或辅助治疗仍值得期待。
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