转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）DNA修复基因缺陷(DRDs)富集明显，对PARP蛋白抑制引起的合成致死相对敏感。本研究旨在评估PARP抑制剂尼拉帕利在抗雄激素和紫杉醇类化疗药物进展后的mCRPC合并DRDs患者中的抗肿瘤活性和安全性，结果显示，尼拉帕利对于上述患者显示出显著抗肿瘤活性和良好安全性，相关结果发表在近期Lancet Oncology杂志。
背景
目前而言，对于抗雄激素治疗和紫杉醇类（多西他赛、卡巴他赛）化疗进展的mCRPC患者，后续治疗选择相对有限，患者预后相对较差。DNA修复基因缺陷(DRDs)可见于12-23%的转移性前列腺癌患者，并且与肿瘤发展、侵袭性和进展密切相关。DRD改变不仅在转移性疾病中相对常见，而且还与患者不良预后和对全身治疗的潜在耐药性相关。针对合并DRDs的mCRPC患者，开发更有效的治疗方法来提高患者生存率是亟需解决的临床问题。
对于合并DRDs，特别是有同源重组修复缺陷的肿瘤而言，对通过抑制PARP家族核蛋白来阻断DNA单链断裂修复高度敏感。奥拉帕利、芦卡帕尼和他拉唑帕尼等PARP抑制剂已经在合并DRDs的mCRPC患者中进行了一系列2期和3期临床研究。奥拉帕利在欧盟已经获批用于BRCA1或BRCA2突变mCRPC患者，并且被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗进展的合并DRDs mCRPC患者。芦卡帕尼也获批用于抗雄激素和紫杉醇类化疗进展的BRCA1或BRCA2突变mCRPC患者。
尼拉帕利是一种有效的、高选择性PARP-1和PARP-2抑制剂，已经被FDA批准用于卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的维持治疗。本项多中心、开放标签、2期临床研究旨在评估尼拉帕利在抗雄激素和紫杉醇类药物治疗进展后的mCRPC合并DRDs患者中的抗肿瘤活性和安全性。
方法
本研究是一项多中心、开放标签、单臂、2期临床研究，入组条件如下：年龄≥18岁、组织学证实的mCRPC患者（混合组织学类型允许入组，纯小细胞表型除外）、DRDs（血液、肿瘤组织或唾液）、抗雄激素治疗和紫杉醇类化疗进展、ECOG PS评分0-2。入组患者接受尼拉帕利300 mg每日1次治疗，直到至治疗中断、患者死亡或研究终止。在最终研究分析中，所有接受至少一周期研究药物治疗的患者被纳入安全性分析人群；BRCA1或BRCA2(BRCA组)中胚系致病或体细胞双等位基因致病改变或其他预先指定的DRDs(非BRCA组)中双等位基因改变的患者被纳入疗效分析人群。主要研究终点是BRCA改变和可测量疾病(可测量BRCA组)患者的客观缓解率（ORR）。
结果
本研究共筛查385例患者，其中，289例（75%）患者于2016年9月28日至2020年6月26日期间被纳入研究。所有289例患者均被纳入安全分析人群，289例患者中有223例（77%）纳入疗效分析人群：BRCA组和非BRCA组分别有142例和81例患者(图1)。对于可测量疾病的患者，共纳入76例BRCA改变（主要疗效人群）和47例非BRCA改变患者。
图1 试验设计流程
截止至2021年1月26日，289例患者中有271例（94%）终止治疗，疗效分析队列76例患者（BRCA改变和可测量疾病）中有7例（9%）终止治疗，主要原因为疾病进展（n= 4）、尿毒症导致死亡（n= 1）或自愿撤销入组（n= 2）。BRCA组和非BRCA组患者的中位治疗持续时间分别为6.5个月和3.6个月。在BRCA和非BRCA组人群中，患者均为晚期，并且之前接受过多线治疗。几乎所有患者都合并骨转移，在疗效分析人群中，有相当比例的患者合并有内脏疾病，包括肝转移、肺转移和淋巴结转移。
在基线状态时，安全性分析人群289例患者中有182例（63%）之前至少接受过三种全身性治疗，94例（33%）患者既往接受过两种抗雄激素治疗，107例（37%）患者既往接受过两种基于紫杉醇药物的全身化疗。在可测量BRCA组中，ORR达到研究终点（26/74，34.2%，表1)，中位随访时间为10个月。在76例可测量BRCA队列中，35例（46%）患者相对于基线状态，最长靶病变直径之和至少缩小了30%。中位客观缓解时间为5.55个月，在数据截至时，仍有8例（31%）患者表现为持久缓解。
表1 ORR结果
BRCA组和非BRCA组患者影像学无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）情况如图2和表2所示，BRCA组患者在12个月和24个月的无事件生存率（EFS）分别为56.4%和15.2%。BRCA组和可测量BRCA组中分别有85例（85/142，60%）和42例（42/76，55%）患者经历PSA进展。此外，分别于有46例（46/142，32%）和23例（23/76，30%）患者经历有症状骨相关事件。
表2 次要和探索性研究终点结果汇总
图2 影像学评估PFS和OS结果
BRCA组中探索性研究终点综合反应率（composite response rate）如图3所示，超过40%的患者发生PSA50和CTC转换，大约三分之二可评估患者的PSA水平较基线水平下降。在BRCA组中，对于可测量和不可测量疾病患者，也取得了类似的综合反应率结果。
值得注意的是，在可测量BRCA组中有两例患者（均有双等位基因改变）疗效评估为完全缓解。一例合并肾上腺和淋巴结转移患者的完全缓解时间为9.7个月，另外一例患者由于3级贫血不良事件的发生只接受了2.1个月治疗，但完全缓解持续时间达到9.5个月。事后分析显示，在30例基线时患有内脏疾病的可测量BRCA组患者中，客观缓解率为37%（n= 11）。针对本研究中20例病情稳定超过6个月患者进行的事后分析显示，14例（70%）来自BRCA组。
对于可测量的非BRCA组(n= 47)，中位随访时间为8.6个月，ORR为10.6%，具体疗效评估如表2所示。非BRCA组患者在12个月和24个月的PFS分别为41.3%和11.1%。在该队列中，不到10%的患者达到CTC0；81例患者中有39例（48%）出现PSA进展，有19例（23%）出现有症状骨相关事件。
在非BRCA组的事后分析中，2例合并内脏疾病的患者（2/16，13%）以及4例（4/5，80%）接受过三线及以上全身治疗的患者疗效评估为客观缓解，6例患者疾病稳定时间超过6个月。
值得注意的是，BRCA组和非BRCA组中分别有11例（11/142，8%）和7例（7/81，9%）患者共同表达两种及以上合格的DRD生物标志物。此外，除了DRD阳性外，220例血浆DNA结果可及患者中有162例（74%）合并雄激素受体（AR）基因改变，49例（22%）合并TP53改变，42例（19%）同时合并TP53和AR改变。上述血浆DNA的改变在BRCA和非BRCA组中分布相似，并未观察到显著差异。
就安全性而言，几乎所有患者都经历了至少一次治疗相关不良事件（表3）。最常见的任意级别不良事件是恶心（169/289，58%）、贫血（156/289，54%）和呕吐（111/289，38%）。3级及以上治疗相关不良事件发生率为75%（n= 217），大多数是血液学毒性，最常见的是贫血（33%）、血小板减少症（16%）和中性粒细胞减少症（10%）。最常见的非血液学3-4级治疗相关不良事件是乏力和恶心。134例（46%）患者发生至少一次严重治疗相关不良事件，其中血液学毒性最常见，分别为血小板减少（n= 17，6%）和贫血（n= 13，4%）。43例（15%）患者发生药物相关严重治疗相关不良事件，最常见的是血小板减少(BRCA组，4/142，3% vs 非BRCA组，7/81，9%)和贫血(BRCA组，3/142，2% vs 非BRCA组，3/81，4%)。
表3 治疗相关不良事件发生汇总
在安全性分析人群中，289例患者中有128例（44%）因不良事件发生导致减量治疗。上述128例患者中有87例（68%）发生血液学不良事件，并且可以通过减量、中断或适当支持措施改善，整体可控。223例患者中有103例（46%）接受至少一次输血（血小板或红细胞）治疗，BRCA和非BRCA组患者的输血发生率相似。其他支持治疗措施包括粒细胞刺激因子和促红细胞生成素治疗，分别有12例（4%)和15例（5%）患者接受上述治疗。289例患者中有37例（13%）因药物相关毒性（与研究药物相关的治疗相关不良事件）而终止治疗。导致停药的最常见药物相关毒性是血小板减少(BRCA改变组7例，非BRCA改变组3例)和贫血(BRCA改变组6例，非BRCA改变组1例)。
在16例与不良事件相关的死亡中，有2例事件(BRCA组1例尿毒症患者和非BRCA组1例脓毒症患者)被认为可能与尼拉帕利治疗有关。289例患者中有208例（72%）在研究期间死亡，只有1例患者发生covid-19相关不良事件（非重型），另外有1例因covid-19死亡。
结论
对于多线治疗后的DNA修复基因缺陷mCRPC患者，尤其是合并BRCA基因改变患者，尼拉帕利显示出显著抗肿瘤疗效和可控安全性，有望给患者带来更多生存获益。
Smith MR, Scher HI, Sandhu S, et al. Niraparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and DNA repair gene defects (GALAHAD): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):362-373. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00757-9. Epub 2022 Feb 4.
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