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卡博替尼+阿替利珠单抗OS不敌索拉非尼？ COSMIC-312遭遇滑铁卢

2022年07月29日

编译：裴裴

来源：肿瘤资讯

2022年3月14日，Exelixis公司宣布COSMIC-312研究的最终OS未显示出改善，同时未显示出损害（detriment），考虑到晚期HCC治疗格局的快速发展，将放弃向美国FDA提交补充新药申请。

近日，The Lancet Oncology 刊登了COSMIC-312全文，让我们来细细推敲并加以反思。

本文约1200字，预计需要8分钟

研究背景

肝细胞肝癌占全球肝癌总数的90%，目前已经开发出针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）-靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的治疗。索拉非尼是第一个被批准作为一线治疗的TKI药物。此外，研究显示免疫检查点抑制剂可使肝细胞癌患者获益。免疫检查点抑制剂与免疫调节途径结合可能促进免疫反应环境，并增强免疫检查点抑制剂疗效。卡博替尼是一种具有免疫调节活性的TKI，卡博替尼与免疫检查点抑制剂联合治疗在实体瘤中显示出临床效果。

研究目的

COSMIC-312是一项III期临床试验，旨在评估卡博替尼联合阿替利珠单抗与索拉非尼作为晚期肝癌一线系统治疗的疗效和安全性。本文介绍了这项试验中卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼无进展生存率的最终分析和总生存率的中期分析结果，以及单药卡博替尼与索拉非尼的二次无进展生存率的中期分析。

研究方法

COSMIC-312是一项随机、多中心临床试验，在32个国家的178个中心招募晚期肝癌患者，以2:1:1的比例将患者随机分配至三个组：卡博替尼（40mg）联合阿替利珠单抗、索拉非尼或卡博替尼（60 mg）。根据疾病病因、地理区域和是否存在肝外疾病或大血管侵犯进行随机分层。

研究结果

在2018年12月至2020年8月共纳入837名患者（图1）。基线特征如表1所示。无进展生存ITT患者的中位随访时间为15.8个月，ITT患者的中位随访时间为13.3个月。

图1 试验概述

表1 患者基线特征

在无进展生存ITT人群中，卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗组中位无进展生存期为6.8个月，而索拉非尼组为4.2个月（图2）。联合治疗组的中位总生存期（中期分析）为15.4个月，而索拉非尼组为15.5个月。联合治疗组6个月无进展生存率为54.5%，索拉非尼组为40.0%，联合治疗组12个月无进展生存率为28.5%，索拉非尼组为18.0%。

图2 无进展生存率（最终分析）和总生存率（中期分析）

二次无进展生存期的中期分析显示，单药卡博替尼组的中位无进展生存期为5.8个月，而索拉非尼组为4.3个月（图3）。ITT人群的6个月无进展生存率在单药卡博替尼组为49.9%，索拉非尼组为41.4%，单药卡博替尼组的12个月无进展生存率为27.5%，索拉非尼组为19.8%。ITT人群其他终点如表2所示。

图3 ITT人群中卡博替尼与索拉非尼无进展生存期的中期分布

表2 通过BIRC评估 RECIST 1.1肿瘤反应

安全性分析显示，联合治疗组有428名（>99%）、索拉非尼组有205名（99%）、单药卡博替尼组有187名（99%）发生任何级别的治疗不良事件（表3）。最常见的3级或4级不良事件为丙氨酸转氨酶升高（联合治疗组有38例[9%]、索拉非尼组有6例[3%]、单药卡博替尼组有12例[6%]）、高血压（37例[9%]vs 17例[8%]vs 23例[12%]）、天冬氨酸转氨酶升高（37例[9%]vs 8例[4%]vs 18例[10%]），掌跖红斑综合征（35[8%]vs17[8%]vs16[9%]；联合治疗组78名（18%）、索拉非尼组16名（8%）、单药卡博替尼组24（13%）名患者发生了严重的治疗相关不良事件。联合治疗组有6（1%）名、索拉非尼组有1（1%）名、单药卡博替尼组1名（<1%）患者发生与治疗相关的5级事件。

表3 治疗相关的不良事件