对于复发性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者，自体造血干细胞移植（ASCT）是一种潜在治愈性治疗手段；然而，高危复发（HRR）患者移植后预后仍不理想。那么，如何改善HRR患者的预后呢？在新药时代，这些患者的预后又是怎样的呢？
大剂量化疗序贯自体干细胞移植（HDC/ASCT）是化疗敏感复发性cHL的标准治疗，可使40%~50%的复发患者获得长期缓解[1,2]。然而，HRR患者的预后仍然不理想[1]。因此，识别HRR患者人群，并给予有效的治疗策略，改善患者预后，是医生普遍关注的临床问题。
一.“高危复发”是如何定义的？
美国国家综合癌症网络（NCCN）指南指出，具有以下2个或更多危险因素的cHL患者被认为是HRR：缓解持续时间少于 1 年、结外受累、移植时正电子发射计算机断层扫描（PET）阳性、B 症状和/或需＞1种挽救/后续治疗方案[3]。
二.如何改善高危复发患者的移植后预后？
BEAM方案（卡莫司汀/依托泊苷/阿糖胞苷/美法仑）一直是cHL的标准HDC联合方案，但其在HRR患者中的效果不佳[1]。所以哪些HDC方案可以改善HRR cHL患者的移植后预后呢？
近日，美国MD安德森癌症中心研究人员报告的一项15年回顾性分析显示，将维布妥昔单抗（BV）加入或纳入移植前挽救治疗、采用更有效的HDC方案可改善HRR cHL患者HDC/ASCT后预后[1]，为上述疑问提供了答案。
三.移植前BV应用、HDC方案伏立诺他/GemBuMel应用预示更好预后
美国MD安德森癌症中心研究人员报告的这项回顾性分析，分享了他们在过去15年采用HDC/ASCT治疗HRR cHL的经验，并从患者、肿瘤和治疗层面分析了与HDC/ASCT后预后相关的因素[1]。
该分析纳入2005 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间在MD安德森癌症中心接受HDC/ASCT治疗的所有HRR cHL患者。该研究中HRR的定义是：满足以下一项或一项以上者：包括一线治疗后原发难治或1年内复发，复发时有结外侵犯或B症状，对常规治疗无法达到完全缓解或者要求≥2线的挽救治疗[1]。
结果显示，共有501例HRR cHL患者接受了HDC /ASCT治疗且均被纳入分析：189例接受了吉西他滨/马利兰/美法仑（GemBuMel），128例接受了伏立诺他/GemBuMel，146例接受了BEAM方案，38例接受了马利兰/美法仑（BuMel）[1]。
移植前BV治疗、伏立诺他/GemBuMel应用是良好预后的独立预测因素
PFS多变量分析显示，原发难治性疾病、既往治疗＞2线、大肿块复发、B症状和ASCT时PET阳性是不良预后的独立预测因素。OS的多变量分析显示，年龄>35 岁、B症状、既往治疗＞2线、ASCT时PET阳性为不良预后的独立预测因素[1]。
多变量分析还显示，移植前BV治疗、HDC方案伏立诺他/GemBuMel是更好预后的独立预测因素[1]。
关于移植前BV治疗，研究者指出，在过去十年中，BV的使用彻底改变了cHL的治疗；随着相关适应证的获批，BV可以作为ASCT前一线或二线挽救治疗，这能让更多患者在PET阴性完全缓解的情况下接受HDC[1]。
队列分析：在4种HDC方案队列中，伏立诺他/GemBuMel队列的预后最好
2005-2007 年期间，患者治疗时HDC方案以BEAM 和 BuMel为主；2008-2015 年，以GemBuMel和BEAM为主；2016-2019年，以伏立诺他/GemBuMel和BEAM为主。随着时间的推移，ASCT前BV或抗PD1的使用增加。因此，在伏立诺他/GemBuMel 和BEAM队列，尤其是伏立诺他/GemBuMel队列，患者接受了更多的既往（移植前）BV和抗PD-1治疗[1]。
4个队列的PFS（图1A）和OS（图1B）存在显著差异：伏立诺他/GemBuMel队列的5年PFS率和OS率为71.9%和87.3%，GemBuMel队列为55%和75.5%，BEAM 队列为45%和60.8%，BuMel队列为38.9%和57.2%，即伏立诺他/GemBuMel队列的患者预后最好，其后依次是GemBuMel队列、BEAM队列、BuMel队列。同时，这些差异在PET阴性亚组和PET阳性亚组均存在[1]。
图1 按不同的大剂量化疗方案分层的生存结果。（A）无进展生存期，（B）总生存期。Vorinostat/GemBuMel：伏立诺他/吉西他滨/马利兰/美法仑；GemBuMel：吉西他滨/马利兰/美法仑；BEAM：卡莫司汀/依托泊苷/阿糖胞苷/美法仑；BuMel：马利兰/美法仑
四. cHL高危复发患者的移植后预后随着时间的推移显著改善
该研究中，中位随访50个月，整体人群总的1 年、2年和5年PFS率分别为67%、60%和55%，1 年、2年和5年OS率分别为92%、84%和73%[1]。
随着时间的推移，PFS和OS逐渐改善（图 1 和2）： 在2005-2007年、2008-2011年、2012-2015年、2016-2019年接受移植患者的2年PFS率分别为48%、50.6%、64.3%、78.7%（P<0.0001；图2A），2年OS率分别为74.6%、76.8%、89.7%、96.2%（P<0.0001；图2B）[1]。
图2 按患者接受治疗的年份分层的生存结果。（A）无进展生存期，（B）总生存期。
总结下来，研究者认为过去 15 年，HRR cHL患者的HDC/ASCT后预后随着时间的推移获得了逐渐且显著的改善；另外，将BV纳入ASCT前挽救治疗，使用药理学优化、更为有效的HDC方案（特别是伏立诺他/GemBuMel），均与预后改善相关[1]。
结语
对于HRR cHL，无论是移植前挽救治疗，或是之后的巩固治疗，通过纳入新型药物，或者通过优选既往化疗方案，或两者联合应用，均被证实有利于改善高危患者的预后。在药物多样化的时代，这也将更考验临床医生的诊疗思维！
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[1]Nieto Y, Gruschkus S, Valdez BC, et al. Improved outcomes of high-risk relapsed Hodgkin lymphoma patients after high-dose chemotherapy: a 15-year analysis[J]. Haematologica. 2022 Apr 1;107(4):899-908.
[2]Garcia-Sanz R , Sureda A , de la Cruz F, et al. Brentuximab vedotin and ESHAP is highly effective as second-line therapy for Hodgkin lymphoma patients (long-term results of a trial by the Spanish GELTAMO Group)[J]. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):612-620.
[3]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Hodgkin Lymphoma Version 2.2020.
材料审批编号：VV-MEDMAT-71503
材料审批日期：7/2022
排版编辑：YWT
苏公网安备 32059002004080号
