E1912试验（NCT02048813）是一项2:1随机分组、多中心、开放性、对照试验。该研究比较了伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）在529例≤70岁、既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)成人患者中的有效性及安全性。中位随访5.8年，IR的中位PFS更优（风险比[HR]，0.37；P＜0.001）。与FCR相比，在IGHV突变和IGHV未突变的CLL患者中，IR的PFS和总生存期（OS）均明显改善。近期，Tait D. Shanafelt教授等人在血液学领域著名期刊Blood中发表了E1912试验的更新随访数据，并详细描述了患者长期服用伊布替尼的耐受性。【肿瘤资讯】现特别整理，以飨读者。
研究背景
近十年来，CLL患者的治疗取得了巨大进展。伊布替尼是第一款布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），而维奈托克是第一个BCL2抑制剂。在以伊布替尼联合维奈托克的治疗方案作为一线治疗进行了先导研究后，目前全球范围内又开展了多项以靶向治疗为基础的Ⅲ期临床试验，旨在比较这类药物单药或联合抗CD20单克隆抗体的情况。
2018～2020年，有5项Ⅲ期临床试验将这些疗法与标准化学免疫治疗（CIT）进行了比较，使CLL患者的一线治疗模式发生巨大改变。这些研究证明，维奈托克联合奥妥珠单抗优于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗，而基于BTKi的治疗方案优于苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗、苯达莫司汀-利妥昔单抗以及既往的CIT“金标准”治疗，即FCR方案。
E1912试验是第一项将基于伊布替尼的治疗方案与FCR进行比较的研究。在E1912试验首次报告研究结果时，中位随访34个月，IR的PFS和OS优于FCR方案。尽管具有统计学显著性，但OS优势较小，似乎主要是由于FCR组的早期死亡病例所致。在PFS的亚组分析中，在所有根据预后分子和生物学分组的人群中，基于伊布替尼的治疗方案均优于FCR；然而，在IGVH突变患者中，在首次报告时IR优于FCR的优势未达到显著统计学差异。
E1912试验还描述了FCR方案和IR的短期耐受性。虽然治疗组之间≥3级不良事件的总体发生率相似，但毒性特征不同。FCR方案中观察到更频繁的血细胞减少（贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）和感染事件，而IR组常见高血压事件和心律失常/房颤。
在此，研究者报告了E1912试验的更新研究数据，包括延长随访3年后的AE、PFS和OS数据。此外，本报告还提供了单药伊布替尼的长期耐受性数据、除疾病进展外的原因而中止治疗的患者比例以及预测伊布替尼停药的治疗前因素分析。最后，研究者还公布了根据预后特征和CLL国际预后指数(CLL-IPI)的患者治疗结局的更新数据。
研究方法
入组的所有患者以2:1的比例随机接受IR或FCR治疗。患者年龄 (<60 vs≥60)、疾病分期 (Rai 0~Ⅱ vs Ⅲ~Ⅳ)、ECOG体能状态(0~1 vs≥2)和FISH检测是否存在染色体11q22.3缺失均作为分层因素。
FCR组的患者使用标准方案接受6个周期的治疗。IR组患者接受伊布替尼420 mg/日，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点是PFS，定义为从随机分组至患者出现疾病进展或死亡的时间。OS为次要研究终点，定义为从随机分组至全因死亡的时间。
研究结果
2014年1月31日至2016年6月9日期间，E1912试验累积入组了529例患者（FCR：175例；IR：354例），其中498例为Fit患者。之前已报告了患者的临床和疾病特征，在最新一次分析时（2021年8月9日），490例存活患者的中位随访时间为70个月。在随机接受IR治疗的354例患者中，214例(60.5%)患者继续接受伊布替尼治疗，175例随机接受FCR治疗的患者中有115例(65.7%)在本报告时仍在接受监测。
不良反应和治疗中止相关数据
随着随访时间的延长，分别在IR组73.0%和FCR组83.5%的患者中观察到≥3级治疗相关AE（比值比[OR]，0.53；95%CI，0.32~0.88；P=0.0097）。整个研究期间的3~5级治疗相关AE总结见表1。
表1 在整个研究期间出现的3~5 级治疗相关AE
迄今为止，FCR组的3例患者(1.7%)出现了骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病（分别发生在随机分组后8个月、31个月和25个月；IR组无病例）。整个试验中，3例患者发生了Richter转化，其中FCR组1例（随机分组后29个月），IR 组2例（随机分组后27个月和43个月）。
与FCR组相比，IR组患者发生第二原发癌的比例更高[IR=55(15.6%)，FCR=17 (10.8%)；P=0.17；OR=0.65；95%CI 0.34~1.19)。FCR组158例患者中有1例（9.5%）和IR组352例患者中有47例（13.4%；P=0.15）报告了非黑色素瘤皮肤癌以外的第二原发性癌症。
在IR组的患者中，中位治疗时间为58.9个月（0.2~87.3）。在中止治疗的患者中，26.8%是由于疾病进展/死亡，55.8%是由于AE或并发症，17.4%是由于其他原因而退出试验。在101例因疾病进展或死亡以外的原因而停用伊布替尼的患者中，伊布替尼的中位治疗时间为25.9个月（0.2~82.0个月）。这些患者从伊布替尼停药到疾病进展或死亡的中位PFS为25个月（图1）。接下来，研究者根据伊布替尼暴露持续时间评估了伊布替尼停药后的患者PFS。在停药前接受<12个月、12~24个月和>24个月伊布替尼治疗的患者中，停药后的中位PFS分别为19.3、30.3和25个月，然而，这些差异没有统计学意义（P=0.47）。
图1 停用伊布替尼后的患者PFS
接下来研究者进行了一项多变量分析，评估基线特征（年龄、性别、Time up and Go测试、累积疾病评定量表[CIRS]评分、ECOG体能状态、肌酐清除率、基线贫血/血小板减少症）与停用伊布替尼（除随访期间出现疾病进展或死亡以外的原因）的关系。结果显示，与基线ECOG体能状态为0的患者相比，ECOG体能状态为1(HR，1.65；95%CI，1.09~2.49；P=0.017）和 ECOG体能状态为2(HR，2.30；95%CI，0.83~6.37；P=0.109)的患者与停用伊布替尼有相关性。
临床结局
截至2021年8月9日，观察到两个治疗组中共有158例PFS事件和39例死亡。组间 PFS的更新分析数据见图2A。在2例IGHV未突变和IGHV突变的患者中，IR组患者的PFS更优（HR，0.27；P<001）（图2B）和（HR 50.27，P=0.001）（图2C）。图2D 显示了继续接受伊布替尼治疗的患者的PFS。
图2 (A)所有患者的PFS；(B)IGHV未突变患者的PFS；(C)IGHV突变患者的PFS； (D) 继续使用伊布替尼的患者的PFS
接下来，研究者根据CLL IPI评分系统对384例患者的PFS进行了评估。结果显示，FCR 组中，低、中和高风险类别的患者的5年PFS分别为 80%、56%和30%（图3A，P=0.018；非常高风险类别的患者太少，无法分析）；IR组患者的低、中、高和极高风险类别的5年PFS分别为 90%、81%、70%和65%（图3B）。在IR组患者中，极高风险类别患者的PFS低于低 (P=0.055)和中(P=0.022)风险类别患者。每个CLL IPI类别内组间PFS比较见图3C。
图3 每个CLL IPI风险组的 PFS
尽管在一些CLL IPI组中，样本量限制了组间比较的把握度，但对于中风险(HR，0.31；P<0.001)和高风险类别 (HR，0.25；P<0.001)的患者，IR在PFS方面显示出相对于FCR的显著统计学优势。
两组患者的OS更新分析数据见图4。在IR组患者中观察到OS出现小幅度但具有统计学意义的改善。该次要研究终点分析的把握度有限，但在IR组的IGHV未突变患者中观察到OS的显著统计学优势(HR，0.35；95%CI，0.15~0.80；P=0.01）。
图4 IR与FC组的OS比较
研究讨论
本文报告了中位随访70个月后E1912试验的长期随访结果。既往这项Ⅲ期试验的初步结果已确定，接受IR治疗的患者PFS和OS优于FCR。随着随访时间的延长，在IGHV突变或未突变的CLL患者中，IR治疗的PFS在统计学上仍优于FCR。针对FCR的部分研究（尽管并非全部）表明，IGHV突变患者，可能在治疗后的8～10年，其PFS曲线会出现平台期，E1912试验的更长时间随访将继续阐明这一问题。尽管如此，在目前的随访中，IR治疗IGHV突变患者的PFS明显优于FCR (HR，0.27；95%CI，0.11-0.62)。此外，IR组中观察到的OS优势也随着随访时间的延长而持续存在。
经过大约6年的中位随访，60%随机接受伊布替尼治疗的患者仍在接受治疗。停用伊布替尼最常见的原因是不良事件。年龄可能会影响伊布替尼长期治疗的耐受性。除了进展或死亡外，基线ECOG体能状态评分较高是停用伊布替尼的独立预测因素。对于能够继续使用伊布替尼治疗的患者，7年PFS约为80%，这表明继续使用伊布替尼的患者出现疾病进展的情况相对少见。
目前的更新数据还提供了关于两个治疗组长期毒性的信息，具体不良事件发生率的差异与最初的报告保持高度一致。在两组的整个治疗和随访期间，与FCR相比，IR治疗与较少的≥3级AE相关。IR与较高的高血压、房颤和其他心脏并发症发生率相关，而FCR与较高的血细胞减少和感染并发症发生率相关。迄今为止，两组中很少有患者发生骨髓增生异常综合征或AML/Richter转化。可能的原因是E1912试验中未纳入17p-的患者。
在当前随访数据中，伊布替尼组发生第二原发癌的患者比例更高，但该差异不具有统计学显著性。在其他BTKi试验中也尚未报告第二原发癌风险的增加。俄亥俄州立大学最近的一项单中心报告表明，与一般人群相比，接受BTKi治疗的患者中观察到的第二原发癌的比例比预估的增加了2.2倍，与既往接受FCR治疗的CLL患者试验中报告的发生率相似。从机制角度来看，尚不确定为什么BTKi治疗会增加其他癌症的发生风险。因此有必要进行更长时间的随访，以确定E1912试验组之间是否存在第二原发癌的差异，当然，其他伊布替尼相关试验中也应关注患者第二原发癌的相关发生率。
E1912试验的更新结果继续巩固了靶向治疗（包括基于BTKi的治疗方案）的治疗地位，取代了以CIT作为初治CLL患者的首选方法。在E1912试验中，这种疗法提供了更优的生存获益——更优的PFS、OS以及更好的耐受性。当前IR组的6年PFS率为72.6%，不仅优于E1912试验中的FCR组，还优于几乎所有既往CIT相关Ⅲ期临床试验所报告的结果。
值得注意的是，尽管E1912试验中IR组的患者也接受了利妥昔单抗治疗，但BTKi联合抗CD20单抗治疗的获益如何尚不清楚，仍然是一个值得探索的研究领域。之前的两项随机试验证明，虽然在伊布替尼基础上加用利妥昔单抗可能会加深缓解深度，但并不能改善PFS。基于该数据，大多数有经验的临床医生在常规实践中使用伊布替尼作为一线治疗时倾向于伊布替尼单药治疗。
对于既往未经治疗的CLL患者，改善治疗结局的努力方向还有哪些呢？需要强调的是，E1912试验排除了17p-的患者。这些患者通常占到需要治疗的初治患者的5%～10%。尽管这个群体对BTKi和BCL-2抑制剂药物有应答，但应答持续时间通常较短。对于其余的90%～95%需要一线治疗的患者，合适的治疗目标可能包括持久缓解、良好毒性特征、消除持续治疗需求以及一种经济可行的方案等，使全世界的患者都能获得最有效的治疗。目前，在实现这些目标方面已经取得了一些进展。比如已经开发出来的那些第二代BTKis，在复发/难治性患者中进行的Ⅲ期临床试验的早期结果表明，这些新型靶向药物虽然疗效相似，但高血压、关节痛、肌肉痉挛、腹泻和房颤等副作用发生率较低。目前，多个Ⅲ期临床试验正在比较BTKis和BCL2抑制剂、比较新一代BTKis和基于伊布替尼的治疗方案，以及BTKi联合BCL-2抑制剂在既往未经治疗患者中的疗效和安全性，旨在进一步改善靶向药物的耐受性，实现更持久缓解，以及消除患者持续治疗需求的可能。
总之，经过大约中位6年的随访时间，E1912试验的长期结果继续证明，在IGHV突变和IGHV未突变的CLL患者中，IR组的PFS和OS均优于FCR组。且IR作为一线治疗总体上耐受性良好，截至本报告发表时，大多数随机分配至伊布替尼组治疗的患者仍在继续治疗。在伊布替尼治疗期间，患者出现疾病进展是一个罕见的事件。而在因疾病进展以外的原因停用伊布替尼的患者中，中位PFS为2年。因此，有必要进行更长期的随访，以进一步了解晚期毒性和并发症。
这些结果再次证明，对于大多数≤70岁的CLL患者来说，基于伊布替尼的治疗方案是合适的一线治疗选择。
Tamara P Miller, Kelly D Getz, Yimei L, et al. Rates of laboratory adverse events by course in paediatric leukaemia ascertained with automated electronic health record extraction: a retrospective cohort study from the Children's Oncology Group. The Lancet Haematology. 2022. Doi: 10.1016/S2352-3026(22)00168-5
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