如何更快更准确的捕捉到患者在治疗过程中发生的不良事件，对临床实践和研究具有重要意义。这项研究探索了通过电子健康记录提取数据并加工处理，迅速确认分级儿童白血病在不同治疗阶段发生的实验室不良事件，结果表明这种方法具有可行性，不但提高效率，而且能提供更全面充分的实验室不良事件报告，对临床实践和今后的临床研究都具有重要的指导作用
研究背景
肿瘤协作组的临床研究提高了儿童白血病的生存，但同时化疗药物也可导致治疗相关不良事件，对患者造成伤害，因此准确及时估不良事件对于安全和临床研究很有必要。肿瘤协作组临床研究中的不良事件的确定主要依据NCI CTCAE，当前的CTCAEv5包括800多个不良事件，其中许多是基于实验室改变的不良事件，并给出了分级的具体界值。自1948年首个儿童白血病研究以来，人工确认实验室不良事件并没有很大改变。通常，临床研究助理需要对每个受试者化疗过程中的实验室结果进行人工核查，以确认需要报告的不良事件，而且根据CTCAE定义，分级需要与特定年龄相关的正常值进行比较。这个过程为密集型劳动，易出现人为错误。既往多项研究表明，临床研究的不良事件报告存在不足和误报，导致对治疗相关毒性的认识不充分。尽管肿瘤业界已认识到需要改进不良事件的报告，但缺少可广泛实施的方案。单机构可利用电子健康记录（EHR）进行实验室数据识别和不良事件报告，我们的单机构研究表明，可以从EHRs中提取实验室数据，经加工处理后用以确认不良事件，与金标准图表提取相比，其敏感性和阳性预测值大于98%。若要实现肿瘤协作组临床研究的实验室不良事件的自动确认与报告，则需要解决多个机构自动确认和评估不良事件的系统性问题。
这项研究旨在使用自动化方法报告美国三家大型儿童医院的不良事件，以评估多点自动化实验室不良事件确认和分级的可扩展性和影响，定义儿童急性白血病患者的实验室不良事件的基线指标。可行性定义为成功提取EHRs实验室数据以及在所有机构使用、处理和分级数据的能力。假设可以通过自动确认识别和分级各家医院的实验室不良事件。同时还假设，在儿科肿瘤协作组的临床研究范围内，实验室不良事件的自动确认将识别出高于目前人工报告的实验室不良事件率。
研究方法
这是一项儿童肿瘤组（COG）的回顾性队列研究，纳入的是接受急性髓系白血病（AML）或急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的0-22岁患者，患者来自2010年1月1日至2018年11月1日的亚特兰大儿童保健中心、2011年1月1日至2014年12月31日的费城儿童医院和2011年1月1日至2014年12月31日的德克萨斯州儿童医院。ExtractEHR根据CTCAEv5的定义，对22个最常评估的3~4级不良事件（未评估致命事件）的实验室数据进行获取、处理和分级。通过描述性统计将不良事件频率制成表格。通过ExtractEHR确认的不良事件与二项COG研究（AAML1031和AALL0932）中人工报告的不良事件进行比较。分析仅限于方案定义的化疗过程（AML的诱导I、诱导II、强化I、强化II和强化III；ALL的诱导、巩固、间期维持、延迟强化和维持）。
研究结果
对1077例患者（583例来自亚特兰大儿童保健中心，200例来自费城儿童医院，294例来自德克萨斯儿童医院）4611个疗程（549个AML，4062个ALL）的实验室不良事件数据进行了提取、处理和分级。
166例AML患者，86例（52%）女性，80例（48%）男性，96例（58%）白人，132例（80%）为非西班牙裔。911例ALL患者，406例（45%）女性，505例（55%）男性，596例（65%）白人，641例（70%）非西班牙裔。
ExtractEHR确认，AML患者在诱导I和强化II期间的不良事件最多。低钾血症（1/6[17%]至75/156[48%]）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（13/134[10%]至27/156[17%]）是AML最常见的非血液学不良事件。ALL患者在诱导和维持期间发生的不良事件数量最多（8个不良事件，≥10%；诱导和维持：贫血、血小板下降、白细胞下降、中性粒细胞下降、淋巴细胞下降、ALT升高和低钙血症；诱导：低钾血症；维持：天冬氨酸氨基转移酶[AST]升高，胆红素升高）。4个AAML1031和6个AALL0923疗程中，22种不良事件累计187/220（85%）,显著高于COG报告的不良事件发生率，至少2%。
研究讨论
这项研究表明，对从EHRs中提取的三家医院的实验室数据直接进行自动确认并分级不良事件具有可行性。这种对实验室结果的详细采集显著提高了多家医院对实验室不良事件的量化，提供了首个全面描述ALL和AML儿科患者实验室不良事件的数据集。这些数据可影响剂量限制毒性阈值的确定，指导有效性分析的比较，并用于患者咨询ALL和AML标准化疗的风险。
重要的是，与COG研究已报告的实验室不良事件相比，数据自动提取发现的不良事件明显更多。ExtractEHR检测到明显更多的AML和ALL患者的ALT升高，尤其是ALL维持阶段，其中63%疗程中有3-4级ALT升高，而COG研究数据显示只有1%。
COG中的95%可信区间（CI）范围非常窄，这表明尽管漏报，但COG实验室不良事件报告有较高的准确性。专门针对实验室不良事件的AALL0932研究中，根据ExtractEHR确认的各个治疗阶段的实验室不良事件增加得证实。这些结果与我们既往报告的多家医院的非实验室不良事件结果一致。增加的肝毒性表明可能需要进行剂量调整，但由于实验室不良事件报告不充分而未能及时调整。正在根据方案规定的剂量调整评估结果，以更好地了解这些不良事件的影响。此外，不良事件的发生率远高于现有认识，因此这项研究结果可用于重新定义未来研究中剂量限制毒性的阈值。
这些数据说明人工报告无法为医疗专业人员和患者提供准确的实验室不良事件数据。报告不充分也限制了进一步分析毒性、剂量调整和延迟以及结果的二次分析。个别疗程中COG报告的不良事件发生率高于ExtractEHR确认的不良事件发生率，95%CI重叠表明可能是由于LEARN队列规模较小所致，影响了对低发生率不良事件的检测或COG假阳性报告。这个问题可以通过更多医院实施ExtractEHR解决。
这项研究结果表明，可以使用自动确认不良事件以减少人工操作，从而提高临床研究中报告不良事件的效率。此外一些不良事件需要与基线或正常范围进行比较，可能发生计算错误的风险，而自动分级可匹配方案特异性的要求，减少确认时间并最大限度减少计算错误。
自动化识别实验室异常结果带来效率的提高，可扩展到识别复杂不良事件，这些复杂不良事件中有实验室定义的成分，如高胆红素血症确定肝窦阻塞综合征，可以标记后作进一步的人工复查。自动实验室数据采集定义了接受治疗的白血病患者的不良事件基线发生率，填补了临床和研究中缺少这样数据的需求。这些临床相关结果可以根据个体的并发症或既往不良事件指导替代化疗方案的选择，如我们发现高剂量甲氨蝶呤的不良事件显著高于Capizzi甲氨蝶呤，如果患者既往发生过肝毒性，并且担心现有的肝功能障碍，这些数据可以影响间期维持治疗的决定，提高对毒性风险的理解。
自动确认提供了更精细的数据集，可用于真实世界数据研究。诊断时年龄≥10岁的ALL患者接受可能导致更大毒性的高危治疗，但由于临床研究中不良事件报告不充分，因此这种边际毒性风险很难确认。ExtractEHR数据显示，较大儿童的不良事件发生率较高，支持使用自动化方法评估这些差异。准确报告不良事件可以准确描述风险，如果不良事件导致剂量变化，则可能影响结果。此外这项研究发现西班牙裔患者的肝脏不良事件发生率较高，表明自动提取有助于揭示这种重要的结果差异。此外3期研究中，通常只记录每个疗程中的最高级别不良事件，并不记录每日的纵向的毒性改变。ExtractEHR提供的综合数据则能区分某一天的4级实验室不良事件和延长的毒性持续时间。
总之，这项研究使用多家儿童医院数据，对实验室不良事件实施了高效的、标准化的和准确的自动确认和评估，结果表明患者每个阶段的预期不良事件发生率较研究已报告的更全面，可作为实验药物的基线指标，为实验室不良事件的发生与解决提供了详细的相关因素数据。目前正在扩大能够实施实验室不良事件自动确认和分级的医院数量，并纳入药物和结果数据，以评估这些不良事件对治疗、复发和生存的影响。在此基础上将进一步发展综合数据库，便利真实世界分析以进一步优化临床和支持治疗。
Tamara P Miller, Kelly D Getz, Yimei L, et al. Rates of laboratory adverse events by course in paediatric leukaemia ascertained with automated electronic health record extraction: a retrospective cohort study from the Children's Oncology Group. The Lancet Haematology. 2022. Doi: 10.1016/S2352-3026(22)00168-5
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