医路曼话，百家畅谈。7月12日17:00良医汇【肿瘤资讯】携手大连医科大学附属第二医院肿瘤内科李曼教授开展的系列乳腺癌线上培训课程——“半月曼谈”第九期如约举行。
“半月曼谈”精品云课堂聚焦乳腺癌前沿研究、病理、影像、临床诊治等方面，以乳腺癌疑难病例讨论、诊疗经验分享、规范化指南解读等形式进行专题培训，整个系列课程邀请乳腺领域知名专家深入剖析、集思广益，广大中青年医师共同参与、全面提高乳腺癌的诊治水平。同时，云课堂采用线上直播+课程制作的形式，让讨论更有参与感、传播度更广。
本期7月12日17:00的精品云课堂阵容强大，邀请江苏省人民医院殷咏梅教授担任特邀顾问，青岛大学附属医院宋玉华教授、河北大学附属医院杨华教授、华中科技大学附属协和医院赵艳霞教授担任指导嘉宾，大连医科大学附属第二医院李曼教授和孙思文博士进行病例分享和讨论，各位专家教授各抒己见，开展深入对话。
课程伊始，李曼教授介绍了“半月曼谈”的由来和初衷，并一一介绍了各位受邀嘉宾。
畅叙医情——1例激素受体阳性、HER2低表达晚期乳腺癌患者病例分享
在接下来的“畅叙医情”环节，大连医科大学附属第二医院孙思文博士为大家分享了一例激素受体阳性、HER2低表达的晚期乳腺癌患者病例。该例患者多发肝转移、骨转移，复发后经过多线内分泌治疗以及多线化疗总共11线治疗，目前病情稳定，治疗过程非常值得讨论，
基本情况：
患者，女，58岁。
外院病史：
2011年5月行左乳癌简化根治术。
术后病理：浸润性导管癌，Ⅱ级，肿物大小2.8*1.0*2.5cm，腋窝淋巴结见转移8/15。
免疫组化：ER（30%+）、PR（弱+）、C-erB2（-）。
术后诊断：左乳腺癌术后，ⅢA期，pT2N2M0。
术后治疗：8周期的AC-T化疗，局部放疗以及口服他莫昔芬5年。
病情变化：无病生存期（DFS）5年。2016年10月因骨痛行PET/CT，提示胸2、胸12、右侧耻骨及髋臼骨质破坏，FDG代谢增高，考虑骨转移。
晚期一线治疗：阿那曲唑内分泌治疗。同时，对右耻骨、髋臼疼痛部位进行局部放疗。
2017年7月因肿瘤标志物持续升高，行PET/CT，提示第4腰椎左侧椎弓根部位新发FDG代谢增高灶，考虑转移瘤。评效：疾病进展（PD），TTP1为9个月。
晚期二线治疗：依西美坦内分泌治疗
2018年6月行PET/CT提示，第4腰椎左侧椎弓根部骨质破坏，较前范围增大，FDG代谢增高。胸2、骶骨、右侧髋臼部分病灶较前FDG代谢活性增高。评效：PD，TTP2为12个月。
晚期三线治疗：卡培他滨化疗
2018年9月发现单发肝内占位，PET/CT提示为恶性，考虑肝转移。评效：PD，TTP3 为3个月。2018年10月于外院行肝转移瘤射频消融术。
我院就诊：
2018年10月于我院就诊，行骨穿刺活检，病理提示乳腺癌骨转移。免疫组化：ER（+40%），PR（-），C-erB2（+），Ki67（15%）。
晚期四线治疗：依维莫司+氟维司群内分泌治疗
2020年3月，患者规律复查，肝内病灶稳定，但是骨CT提示新发多发溶骨性病灶。评效：PD，TTP4 为16个月。
诊断：左乳癌术后，肝转移、骨转移，肝转移瘤射频消融术后。
5线治疗：哌柏西利+来曲唑
初始治疗阶段病情持续稳定，治疗5个月复查CT提示溶骨范围较前增大，同时肝脏核磁提示新发多发肝转移病灶。评效：PD，TTP5为5个月。
6线治疗：白蛋白结合紫杉醇
治疗2周期后，复查CT提示溶骨性病灶仍在扩大，肝内病灶持续进展。评效：PD，TTP6为2个月。
肝穿刺活检：病理提示符合乳腺癌肝转移，免疫组化结果为ER（-），PR（30%弱+），HER2（2+），Ki67（65%+）。FISH检测阴性。
7线治疗：艾立布林全身化疗方案
治疗2周期后，复查CT提示溶骨性病灶范围继续增大，肝核磁提示肝内病灶继续进展。评效：PD，TTP7为2个月。
8线治疗：艾立布林+依维莫司
患者进行基因检测，提示携带PIK3CA基因突变，考虑到患者既往依维莫司联合治疗的获益，采用艾立布林+依维莫司联合治疗。
治疗4周期时骨病灶基本稳定，肝内转移瘤明显缩小，评效达到部分缓解（PR），8周期复查提示溶骨性病灶范围扩大，肝内出现新发病灶，病情再次进展。评效：PD，TTP8为6个月。
9线治疗：长春瑞滨单药化疗
治疗2周期后，肝内病灶继续进展。
肝内病灶穿刺活检：再次行肝内病灶穿刺活检，复查免疫组化情况，结果仍为ER（-）、PR（30%弱+）、HER2（2+）、Ki67（65%+），FISH检测阴性。
10线治疗：阿培利斯+托瑞米芬
治疗2个月后，肝内病灶继续进展。
11线治疗：维迪西妥单抗
考虑到该患者HER2（2+），为HER2低表达，给予维迪西妥单抗治疗。治疗4周期和8周期定期评效，肝内病灶持续稳定。目前患者继续维迪西妥单抗治疗。
病程总结：
问题讨论：
1. 患者由ER+/PR-转变为ER-/PR+，后线是否考虑内分泌治疗？分子分型的改变是否意味着对内分泌治疗的敏感程度也发生变化？
2. 对于ER和/或PR+、HER2低表达晚期乳腺癌，如何进行内分泌治疗、化疗和ADC药物的排兵布阵？
3. 维迪西妥单抗治疗进展后，下一步治疗方案该如何选择？
集思广医——众专家各抒己见
在讨论环节中，宋玉华教授、杨华教授、赵艳霞教授分别分享了自己的观点。
宋玉华教授：总体来看，与化疗相比，患者从内分泌治疗中获益较多。但前期的一些治疗可能由于当时的局限，现在来看并不一定是最优选择。比如，阿那曲唑治疗失败以后选用氟维司群可能会比依西美坦更好，先用CDK4/6抑制剂可能会比先用氟维司群联合mTOR抑制剂好一些。
6线治疗后，患者的内分泌药物可选择性已经不多，但基于前期内分泌治疗获益较长以及哌柏西利带来的获益，如继续内分泌治疗或可考虑阿贝西利+孕激素。因为患者PR+，内分泌治疗+靶向或者单用内分泌治疗不一定作为首选推荐，也可考虑换用其他化疗方案，比如口服长春瑞滨、化疗+抗血管生成药物治疗等。具体可根据患者的身体状况、经济能力等来做选择。
患者目前的治疗是比较成功的，如维迪西妥单抗治疗进展后或可考虑尝试戈沙妥珠单抗（SG）。目前已有对于mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂治疗失败的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者使用SG的临床研究，而且与DS8201相比，SG副作用较小且更具可及性。此外，脂质体阿霉素、表柔比星联合环磷酰胺以及铂类药物也可以纳入考虑，如果肿瘤突变负荷（TMB）较高，也可考虑免疫治疗。
对于抗血管生成药物，也有一些激素受体阳性的患者取得了一定的疗效。但要充分考虑到药物的副作用，尤其是高血压和蛋白尿，建议选择口服且副作用较小的药物，比如安罗替尼。
杨华教授：基于我国的国情，CDK4/6抑制剂进入医保后才开始大面积使用。目前临床上对于先使用依维莫司，效果不好后再换用CDK4/6抑制剂的获益如何，还没有太多临床经验。因为通常依维莫司都是在内分泌后线治疗中使用。
对于内分泌治疗敏感的患者，内分泌治疗耐药后换用化疗通常效果不是很理想，这已是业内的共识。因此，个人认为，该患者6线治疗进展后仍有内分泌治疗的机会，可以考虑换用西达本胺等不同作用机制的药物。目前，此类患者三线治疗后并没有标准治疗推荐，建议对于一些副作用不大的方案可以多进行尝试。此外，一些新的药物（比如，脂质体类药物）以及临床试验或能给患者带来新的获益，也可纳入考虑。
对于抗血管生成药物也可尝试使用，但目前临床上更多是在三阴性乳腺癌患者中应用，对于HR+的乳腺癌患者的疗效个体差异非常大。但不可否认，抗血管生成药物在乳腺癌中有一定的作用，晚期患者可根据自身情况进行尝试。
目前，该患者在维迪西妥单抗的治疗下取得了较长的PFS，是一个比较好的选择。对于晚期患者，尤其是症状不明显的患者，获得较长SD比短期的PR或者CR意义更大。只要SD维持时间足够长，就有可能带来重生的机会。未来随着更多新药的出现，HER2低表达的患者将会有更多获益。
基于该患者既往出现病理变化，如维迪西妥单抗治疗进展后，建议重新进行病理检测，根据病理结果选择治疗方案。如仍是激素受体阳性，倾向于选择内分泌治疗，如为阴性，或可考虑化疗联合抗血管生成治疗。
赵艳霞教授：对于激素受体阳性HER2阴性的患者，如进行化疗通常选择单药化疗。后线治疗中，可以选择作用机制不同或者毒性谱不同的其他药物。该患者6线治疗失败后，肿瘤增殖较快，也可考虑联合抗血管生成药物，比如单药化疗+抗血管生成药物。
该患者的治疗虽然没有和目前的循证医学指南非常契合，但每一步的治疗都充分考虑到了患者的疗效、生存质量、药物可及性、经济压力等，总体来说非常成功。如维迪西妥单抗进展后，可考虑DS8201等新的药物，也可针对HER2低表达进行一些尝试。
该患者后续也可考虑小分子TKI类的抗血管生成药物或者一些化疗药物，但抗血管生成药物对肝脏病灶的疗效可能会相对较差。此外，如果经基因检测判断有免疫阳性特征，也可考虑免疫治疗。目前已有研究证明，激素受体阳性的患者也可从免疫治疗中获益。
以疑难病例为引，几位专家结合前沿进展和个人临床经验，从内分泌治疗、化疗、靶向治疗、抗血管生成药物治疗、免疫治疗等多个方面讨论了激素受体阳性、HER2低表达晚期乳腺癌患者的治疗选择，讨论过程可谓畅所欲言。相信本次课程也让大家对激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的规范化诊治有了更深入的了解。“半月曼谈”更多精品课程将继续呈现，精彩不断，欢迎关注！
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