在既往的临床前研究中，PARP抑制联合免疫检查点阻断对以DNA损伤修复缺陷为特征的肿瘤具有活性，且与PARP抑制剂联合使用，抗CTLA-4治疗可能比抗PD-1治疗更有效。
一项由Kim A Reiss 博士等人报告的研究者发起的、两组、随机、1b/2期试验真正拉开了尼拉帕利+纳武利尤单抗vs.尼拉帕利+伊匹木单抗的对决之战，究竟铂类敏感性晚期胰腺癌患者在哪种方案中获益更多？PARP抑制剂与哪种药物联合更有机会成为化疗的替代治疗？请看下文！
背景
维持治疗道路：前有古人，后不乏来者
越来越有效的胰腺癌多药化疗方案得以开发，由此出现了对治疗持久缓解的晚期胰腺癌患者亚组。目前的肿瘤界致力于为该类患者人群建立终生化疗的非细胞毒性替代方案，从而阻碍化疗耐药和预防累积毒性。
对于携带致病性生殖系BRCA1或BRCA2变异体且对铂类药物治疗反应良好的转移性胰腺癌患者，奥拉帕尼（一种聚[ADP-核糖]聚合酶 [PARP]抑制剂）可耐受并有效延迟疾病进展，很可能也适用于局部晚期癌症患者和具有额外致病性 DNA损伤修复变异的患者，不失为一个好的方向。
多药化疗药的开发和PARP抑制剂的使用为在更广泛的患者人群中尝试维持治疗铺平了道路，同时，通过临床特征、生物学特征或两者兼顾来更好地确定该类患者的维持治疗策略。
DNA损伤修复亚型或有筛查意义
在铂类药物敏感性的基础上选择患者进行治疗，而不考虑已知的DNA损伤修复变异，这是一种在晚期卵巢癌患者的治疗中采用的有效策略。这一研究发现促使美国食品药品监督管理局(FDA)批准了尼拉帕利作为对一线铂类化疗后完全或部分缓解的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的一线维持治疗，不论其生物标志物状态如何1。
有研究发现DNA损伤修复缺陷的胰腺癌患者对铂类化疗高度敏感；但数据显示，并非所有具有 DNA 损伤修复特征的胰腺癌患者都能通过测序技术确定并筛出。后一发现为根据临床表型选择患者提供了理论基础，如对DNA损伤修复亚型使用靶向治疗策略疗效可识别出对持续铂类药物具有敏感性的患者。
研究目的：验证PARP抑制剂+抗CTLA-4治疗＞PARP抑制剂+抗PD-1治疗
在临床前模型中，已证明PARP抑制联合免疫检查点阻断对以DNA损伤修复缺陷为特征的肿瘤具有活性。另外一些临床前研究表明，与PARP抑制剂联合使用，抗CTLA-4治疗可能比抗PD-1治疗更有效。
由此，艾布拉姆森癌症中心的Kim A Reiss 博士等人在此报告了研究者发起的、两组、随机、1b/2 期试验，其目的是检验以下假设：PARP抑制剂尼拉帕利联合纳武利尤单抗或伊匹木单抗的维持治疗在铂类敏感性晚期胰腺癌患者中可使6个月无进展生存率至少达到60%2。
方法
研究者对既往接受至少16周的铂类化疗后癌症未进展的晚期胰腺癌患者使用尼拉帕利联合抗PD-1（纳武利尤单抗）或联合抗 CTLA-4（伊匹木单抗）治疗进行了一项开放标签、随机、1b/2期研究。
通过置换区组随机化（区组大小2和4）将患者随机分配（1:1）至每天口服200 mg尼拉帕利加每2周静脉注射240mg纳武利尤单抗（后来根据制造商更新改为每4周静脉注射480 mg) 或尼拉帕利加伊匹木单抗3mg/kg每4周静脉注射4 次，图1。
图1.试验概览
主要终点是安全性和6个月时的无进展生存期。
未在治疗组之间进行活性比较，而在每组中假定6个月时有临床意义的无进展生存率为44%（零假设）。例如，如果6个月的无进展生存率为60%，则可以宣布治疗方案的优势，如果6个月的无进展生存率为27%，则可以宣布治疗方案的劣势。
在所有患者中，包括在疗效人群中使用至少一剂上述治疗并根据“实体瘤反应评估标准 1.1 版”进行至少一次治疗后反应评估。安全人群由接受至少一剂研究治疗的所有患者组成。
本研究注册于ClinicalTrials.gov,NCT03404960，目前注册已完成，后续研究正在进行中。
发现
91名患者在2018年2月7日至2021年10月5日期间入组，并被随机分配到尼拉帕利+纳武利尤单抗（n=46）或尼拉帕利+伊匹木单抗（n=45）治疗，表1。
表1.疗效人群的基线特征
在这些患者中，84 名可评估无进展生存终点（尼拉帕利+纳武利尤单抗=44；尼拉帕利+伊匹木单抗=40）。中位随访时间为23·0个月（IQR 15·0–31·5）。
尼拉帕利+纳武利尤单抗组中6个月无进展生存率为20·6%（95% CI 8·3–32·9；p=0·0002 vs 44%的零假设）；在尼拉帕尼加伊匹木单抗组中为59·6% (44·3–74·9；p=0·045 vs 44%的零假设)，图2，图3。
图2.PFS和OS的Kaplan-Meier评估
图3.研究开始时有可测量疾病患者的最佳缓解瀑布图
尼拉帕利+纳武利尤单抗组和尼拉帕利+伊匹木单抗组中分别有10 例（/46例）患者（22%）和23例（/45例）患者（50%）有3级或更严重的治疗相关不良事件。尼拉帕利+纳武利尤单抗组最常见的3级或更严重的不良事件是高血压（4名[8%]患者）、贫血（2 名 [4%]）和血小板减少症（2名 [4%]），而尼拉帕利+伊匹木单抗组则是疲劳（6 人 [14%]）、贫血（5人[11%]）和高血压（4 人 [9%]）。目前没有出现与治疗相关的死亡，表2。
表2. 所有患者和 DNA 损伤修复基因无致病性变异患者的疗效数据
总而言之
本试验记录了尼拉帕利联合伊匹木单抗维持治疗在晚期胰腺癌患者中的获益。该获益扩展至无已知DNA损伤修复变异的患者，一方面表明：该效应可能独立于DNA损伤修复缺陷，另一方面表明：有可能使用临床级检测技术未能检测到此类缺陷。
尚不清楚PARP抑制剂单药治疗对未经选择的铂类敏感性人群的影响。应深入研究，以探索尼拉帕利+伊匹木单抗维持治疗与PARP抑制剂单药治疗和细胞毒性化疗维持治疗的比较。
1. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2019; 381: 2391–402.
2.Reiss KA, Mick R, Teitelbaum U, O'Hara M, Schneider C, Massa R, Karasic T, Tondon R, Onyiah C, Gosselin MK, Donze A, Domchek SM, Vonderheide RH. Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer: a randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul 7:S1470-2045(22)00369-2. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00369-2. Epub ahead of print. PMID: 35810751.
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