骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）和急性髓系白血病（AML）均为以造血不足为特征的髓系恶性肿瘤，影响克隆性造血干细胞功能。MDS、CMML和AML患者目前的风险分层治疗方案，包括可能治愈疾病的造血干细胞移植（HSCT）治疗，姑息性去甲基化治疗及化疗。
Polo样激酶（polo-like kinase，PLK）在增殖细胞中高度表达，并在广泛的癌症中过表达，是抗肿瘤治疗的潜在靶点。Volasertib是一种有效的选择性PLK小分子抑制剂，在一项I/II期研究中对不适合接受强化治疗的成年复发/难治AML患者联合应用Volasertib与低剂量阿糖胞苷（LDAC），显示了其对复发/难治性成年AML患者的良好疗效。Volasertib与干扰细胞周期或S期药物（如阿扎胞苷）联用可产生叠加或协同作用。在AML细胞系的临床前研究中证实了Volasertib和阿扎胞苷联用累积效应。因此，联合应用Volasertib与具有不同作用机制的药物（阿扎胞苷）可能是MDS、AML和CMML患者适宜治疗方法。
近日BMC Cancer发表了一篇汇总三项Ⅰ期临床试验结果的研究，评估了Volasertib联合阿扎胞苷在成人MDS、CMML或AML患者中的疗效及安全性。
研究方法
研究设计及患者
该研究涵盖了三个开放标签的Ⅰ期剂量爬坡试验，以探究Volasertib单药和与阿扎胞苷联合疗法在成年MDS、AML和/或CMML患者中的疗效：研究1230.33（研究1），1230.35（研究2）和1230.43（研究3）。
三项研究中根据既往治疗史的不同，纳入标准有所差别。
研究1（NCT01957644）对先前未经治疗的不适合移植的中危-2或高危MDS或CMML的患者进行Volasertib和阿扎胞苷联合治疗。
研究2（NCT02201329）对不适合移植的中危-2或高危MDS或CMML的日本患者进行联合用药，患者以前可能已经接受了阿扎胞苷治疗或未经治疗。
研究3（NCT02721875）对先前去甲基化治疗失败的高危MDS、CMML或AML患者进行Volasertib单药或联合阿扎胞苷治疗。其他纳入标准包括：年龄≥18岁（研究1和3）或20~80岁（研究2），ECOG PS评分0/1（研究2）或≤2（研究1和3）。
如果患者既往接受过Volasertib治疗或同时患有其他需积极治疗的恶性肿瘤，将被排除在所有三项研究之外。研究1除外既往接受过治疗的高危MDS或应用过PLK1抑制剂治疗或的患者。研究2除外14天内接受了MDS系统性治疗的患者。研究3除外14天内接受过任何MDS、CMML或AML系统性治疗、PLK抑制剂或去甲基化治疗的患者。
三项研究均采用剂量爬坡静脉注射Volasertib，以确定最大耐受剂量（MTD）。所有治疗周期均为28天。在研究1的第1部分中，患者在第1天和第15天接受Volasertib输注，从250 mg的起始剂量开始，并以50mg的增幅爬坡至350 mg（图1）。在研究1的第2部分中，患者接受按体表面积（BSA）计算的Volasertib剂量和不同的给药计划（计划A：第1天Volasertib 170 mg/m2给药；计划B：第7天Volasertib 170 mg/m2 给药；计划C：第1天和第7天Volasertib 110 mg/m2给药）。确定MTD后，计划将40例患者纳入扩展队列，以进一步确定药物安全性。
图1 研究1、2、3的整体方案设计
在研究2中，在第1天和第15天进行Volasertib给药，队列1的起始剂量为200 mg，以50mg的增幅爬坡至300 mg（队列2为250 mg，队列3为300 mg）。在研究3中，在第1天和第8天进行Volasertib给药，起始剂量为110 mg/m2。
研究1和2的患者在28天的治疗周期中，第1-7天同时接受75 mg/m2皮下阿扎胞苷治疗。研究3拟评估两种不同治疗方案：Volasertib单药疗法（计划A）和皮下或静脉注射阿扎胞苷联合Volasertib（计划B）。每个计划的剂量递增队列拟交替招募。
研究终点
研究的主要目的是确定Volasertib与阿扎胞苷联用的MTD（或研究3中的Volasertib单药MTD），该剂量定义为研究1中少于2/6患者、研究2中不超过1/6患者或研究3中不超过33％的患者出现剂量限制毒性（DLT）的剂量水平。
DLT被定义为以下任一考虑与药物相关的毒性：
1）≥3级（CTCAE 3.0或4.03版本）非血液学毒性（除外未经治疗的恶心、呕吐或腹泻；无临床意义的或自发缓解的实验室检测异常；经治疗后7天内缓解的发热性中性粒细胞减少或3级感染）
2）在第1循环期间无法根据指定的剂量水平给予全量Volasertib治疗
3）由于药物相关不良事件（DRAE）导致治疗延迟≥4周。疗效为次要研究终点，依据IWG2006标准对治疗反应进行客观评价。在研究1和3中，评价了客观反应率（完全缓解[CR]或部分缓解[PR]的患者比例）。
方案修正
研究1
在报道Volasertib治疗AML患者的III期1230.14临床试验中致命性感染率增加后，研究1进行了修改：Volasertib依据患者BSA给药，而非250 mg的起始剂量，并引入了Volasertib给药计划A（第1天），B（第7天）和C（第1和7天），而不是单一的给药计划（第1和15天）。
研究2
参照研究1中的DLT发生情况，队列2和3的给药剂量分别从300 mg降为250mg，和从350mg降为300mg，并将每个队列的患者数量由3-6固定至6例。
研究3
因本研究中只纳入了1例患者，疗效分析仅针对次级终点进行。
研究结果
研究实施、患者及其药物暴露情况
三组间基线特征类似，在日本籍患者中BSA更小（研究2和3）。研究1中所有患者均为白种人，研究2、3中为亚裔（日本人）。
表1 患者基线特征
研究1中纳入16例患者。第1部分中， 7例患者接受250 mg的Volasertib联合阿扎胞苷治疗，6例患者接受300 mg的Volasertib联合阿扎胞苷治疗。中位治疗时间为117天（范围为2-393天），中位治疗周期为4个周期（范围为1-10个周期）。第2部分中，有2例患者接受了计划B（第7天Volasertib 170 mg/m2，第1-7天阿扎胞苷75 mg/m2）。2例患者分别进行了1和5个周期，共7天和224天的治疗。1例患者在第2部分中接受了计划C治疗（第1天和第7天Volasertib 110 mg/m2，第1-7天阿扎胞苷75 mg/m2）。该患者接受了1个周期共7天的治疗。由于非临床原因停用Volasertib，这16例患者治疗后该研究停止。
研究2中，5例日本患者接受了200mg Volasertib和阿扎胞苷联合的治疗。中位治疗时间为108天（范围为15-324天）。中位治疗周期为4个周期（范围为1-8天）。由于2例患者出现DLT事件（均为血小板减少）而停止招募，未进入下一个剂量水平治疗。
研究3中，1例患者接受了Volasertib 110 mg/m2单药治疗，但由于进展（PD）而退出了研究。该患者接受了2个周期共4剂Volasertib治疗。由于非临床原因停用Volasertib停止了本项研究。
安全性
三项研究中所有治疗组均报告了AEs。最常见的AEs是血小板减少和中性粒细胞减少 （表2和和3）。Volasertib联合阿扎胞苷的DLT均为4级血小板减少。
表2 研究1和研究2 总不良反应
表三不良反应
研究1
第1部分的所有治疗周期中，13例患者中有12例报道了至少1项AE。最常见的AEs为血小板减少 （10例；77%）和中性粒细胞减少（7例；54%）；在所有治疗周期中，10例（77%）患者至少发生1项4级AE, 2例（15%）患者至少发生1项3级AE。3例患者（23%）因AEs降低Volasertib剂量。8例患者（62%）报告了严重的AEs （SAE；表2）；2例为发热性中性粒细胞减少的SAE, 2例为肺炎；其他SAEs均仅在1例患者中报道。血小板减少（9例； 69％），中性粒细胞减少（7例； 54％）和恶心（5例； 38％）是最常见的DRAE（图2A）。在第2部分中，给药计划C中的患者患有SAE（败血症、低氧血症和发热性中性粒细胞减少）。2例DLT均为4级血小板减少，其中Volasertib 250mg队列中一例，Volasertib 300mg队列中一例。由于该研究的终止，无法确定Volasertib与阿扎胞苷联合用药的MTD。
图2 药物相关不良反应及研究1、2中的反应率
研究2
5例患者在所有治疗周期中均发生至少1次AE（表3），且所有患者均发生至少1次药物相关AE（表2）。所有患者至少发生一次4级AE。没有患者出现导致停止研究用药的AE。分别有1例和2例患者发生导致Volasertib和阿扎胞苷减量的AEs（表2）。200 mg队列中5例患者中有2例发生DLT，均为4级血小板减少；因此，Volasertib联合阿扎胞苷的28天一周期治疗中，第1天和第15天Volasertib的中位MTD在日本患者为<200 mg。注射位点反应是最常见的DRAE（图2A）。
研究3
接受Volasertib单药治疗的AML患者发生了18项AE，研究人员不考虑与药物有关。一项AE是SAE，为需要延长住院时间的3级胃肠道出血。其他3级AE为注射部位感染、肺炎和白内障。
有效性
在研究1和2中初步观察到临床有效性。
研究1
研究1的第1部分中，12例可评估患者中有2例（17％）获得CR，1例（8％）获得PR，6例（50％）获得CR（mCR），2例患者（17％）达到疾病稳定状态（SD），1例患者无法评估（图2B）。在第2部分中，没有患者获得客观反应。1例患者获得mCR，2例无法评估。
研究2
研究2中，5例可评估患者中有2例（40％）获得了mCR。1例患者（20％）达到SD；1例患者（20％）出现PD，1名患者（20％）无法评估（图2B）。2例mCR患者的反应持续时间分别为221天和157天。
研究3
在研究3中，患者在第2周期后出现PD；在第1或2周期期间未观察到CR、PR或血液学改善。
研究结论
尽管这些研究因非临床原因而停止，但本研究结果提示，可耐受剂量的Volasertib与阿扎胞苷联合用药可用于治疗MDS/CMML患者。
Platzbecker U, Chromik J, Krönke J, et al. Volasertib as a monotherapy or in combination with azacitidine in patients with myelodysplastic syndrome, chronic myelomonocytic leukemia, or acute myeloid leukemia: summary of three phase I studies. BMC Cancer. 2022;22(1):569. Published 2022 May 21. doi:10.1186/s12885-022-09622-0
责任编辑：Luna
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