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在中性粒细胞减少期间不明原因发热患者中比较短期与长期碳青霉烯类药物治疗

2022年07月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中性粒细胞缺乏伴发热是癌症治疗最常见的致死性并发症。其治疗经常是肿瘤科的紧急事件。就诊时，经验性抗生素治疗可以显著改善发热性中性粒细胞减少的结局并降低死亡率。由于中性粒细胞缺乏伴发热无法引起炎症反应，许多患者除了发热之外，不会表现出局部体征或症状。临床只有约1/3的概率能够找到致病病原体，因此需要应用广谱抗生素治疗预期病原菌。中性粒细胞减少期间，使用预防性抗生素治疗只对一部分采取化疗的高危癌症患者有益。如果长期使用抗生素，会导致新出现的耐药性而限制预防性抗生素的作用。2022年6月9日，The Lancet Haematology上发表了一项研究，比较了在中性粒细胞减少期间不明原因发热的高危患者中，短期与长期碳青霉烯类药物治疗的结局。让我们一起来学习这项非劣效性研究。

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研究目的

在化疗诱导的中性粒细胞减少期间，对于不明原因发热的血液病患者，提倡早期停用抗生素，但其安全性尚不清楚。本研究的目的是评估碳青霉烯类抗生素短期治疗是否不劣于延长治疗。

研究方法

这项非劣效、开放标签、多中心、随机试验在荷兰的6家医院进行。接受强化化疗或造血干细胞移植 (HSCT) 的血液系统恶性肿瘤且在高风险中性粒细胞减少症期间出现不明原因发热（预期持续时间≥7天，中性粒细胞<0.5×10⁹/L）的成人患者（≥18岁）符合入组条件。

患者在出现发热后，接受500 mg亚胺培南-西司他丁（每日4次）静脉注射或1000 mg美罗培南（每日3次）静脉注射。在治疗48 h至72 h之间，通过计算机生成的序列将受试者随机分配 (1:1) 接受短期（72 h[60~84]；短期治疗组）或延长（≥9天，直至无发热5天或中性粒细胞恢复；延长治疗组）的碳青霉烯类药物治疗。复合主要终点为治疗失败，定义为第4天至第9天期间复发性发热或碳青霉烯类药物敏感性感染，第4天至中性粒细胞恢复期间感染性休克或呼吸衰竭或死亡。本研究旨在评估短期治疗与延长治疗方案相比的非劣效性，非劣效性界值为10%。主要结局由独立结局委员会裁定，该委员会对治疗分配设盲，并在意向治疗和符合方案人群中进行分析。试验完成并登记在ClinicalTrials.govNCT02149329。

研究结果

在2014年12月01日至2019年07月01日期间，共有281例患者被纳入意向治疗分析：144例 (51%) 患者被分配至短期治疗组，137例 (49%) 患者被分配至延长治疗组。中位年龄为59岁 (IQR 52~65)；109例 (39%) 患者为女性，172例 (61%) 为男性；205例 (73%) 患者接受HSCT。

在意向治疗分析中，短期治疗组144例患者中的28例 (19%) 与延长治疗组137例患者中的21例 (15%) 发生治疗失败（校正风险差异 [ARD]4.0%[90%CI–1.7%~9.7%]；p=0.25）。在符合方案分析 (n=225) 中，短期治疗组104例患者中的24例 (23%) 和延长治疗组121例患者中的19例 (16%) 治疗失败 (ARD 7.3%[0.3%~14.9%]；p=0.11)。

最常见的3~5级感染相关不良事件为粘膜炎（短期治疗组114例不良事件中的23例 [20%]vs 延长治疗组98例不良事件中的28例 [29%]）、不明原因发热（20例 [18%]vs 16 例 [16%]）和菌血症（15例 [13%]vs 13 例 [13%]）。短期治疗组的严重不良事件（144例患者中的23例 [16%]）高于延长治疗组（137例患者中的14例 [10%]），原因是再入院率增加（短期治疗组17例 [12%] vs 延长治疗组10例 [7%]）。短期治疗组5例 (3%) 受试者在中性粒细胞恢复后30天内死亡：2例死于进展性白血病，2例死于念珠菌血症，1例死于屎肠球菌菌血症和药物诱导的肺炎。延长治疗组中1例 (1%) 患者死于念珠菌血症。所有死亡均与碳青霉烯敏感感染无关。

研究结论

不明原因发热性中性粒细胞减少症患者早期停用碳青霉烯类药物治疗不会导致治疗失败增加。本研究支持如果患者在碳青霉烯类药物治疗3天后无发热，则进行短期治疗。然而，由于次要分析表明，短期治疗组中持续发热患者更常发生严重不良事件和全因死亡，因此研究者建议警惕非敏感病原体，并在恶化患者中早期恢复经验性治疗。

参考文献

Nick A de Jonge, MD, Jonne J Sikkens, PhD, et al. Short versus extended treatment with a carbapenem in patients with high-risk fever of unknown origin during neutropenia: a non-inferiority, open-label, multicenter, randomised trial. June 09, 2022.

https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(22)00145-4/fulltext

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny