Zeste同源物2增强子（EZH2）异常与多种恶性肿瘤相关，高达27%滤泡淋巴瘤（FL）和22%生发中心弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）存在EZH2催化域的复发性功能获得性突变，促进FL和DLBCL发生发展。经典霍奇金淋巴瘤（HL）细胞系中亦可检测到EZH2突变A>C（p.Tyr641Ser），其作用尚不清楚。基于此，北京大学肿瘤医院朱军教授团队展开研究，近期在Lancet Haematol（IF=30.153）杂志上发表了题为“ SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial”的研究论文。这项研究旨在评估中国自主研发的EZH2小分子抑制剂SHR2554治疗复发难治成熟淋巴细胞肿瘤（包括B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和经典HL）的安全性、药代动力学、药效学和临床活性，结果表明，SHR2554 350mg每天2次，安全性可接受，对复发难治FL、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和经典HL均显示出良好的抗肿瘤活性。
研究背景
EZH2是多梳抑制复合物2的催化亚单位，具有组蛋白甲基转移酶功能。EZH2催化组蛋白3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3），导致与细胞周期阻滞和分化相关的靶基因转录抑制或沉默。新证据表明EZH2有助于肿瘤免疫逃逸，部分源于抑制抗原递呈、免疫细胞可塑性和向肿瘤微环境运送，减少与免疫反应相关细胞因子的分泌。
几种EZH2和EZH1/2抑制剂正在用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗研究。2020年6月，tazemetostat获FDA加速批准，用于≥2线治疗后的EZH2突变复发难治FL以及无合适治疗选择患者（无论EZH2状态）。EZH2抑制剂对T细胞淋巴瘤和经典HL的疗效尚不清楚。
SHR2554是口服小分子抑制剂，可有效选择野生型和突变型EZH2。临床前研究表明，SHR2554竞争性结合EZH2催化域，抑制其甲基转移酶活性，降低H3K27甲基化水平，诱导G1细胞周期阻滞、细胞凋亡，最终抑制小鼠异种移植淋巴瘤细胞增殖生长。
研究方法
这是一项多中心、剂量递增、剂量扩展和临床扩展1期研究，在中国13家医院进行。患者经组织学或细胞学证实为成熟淋巴细胞肿瘤，标准治疗无效或复发或无标准治疗。研究包括剂量递增阶段，SHR2554 50-800mg每天2次；剂量扩展阶段，选定2个剂量；选定肿瘤中采用推荐的2期剂量进行后续临床扩展研究。主要终点是安全性、最大耐受剂量和推荐的2期剂量。客观缓解率是次要终点。所有接受至少一剂SHR2554且至少一次基线后评估的患者进行安全性和治疗活性评估。研究已在ClinicalTrials.go注册，随访正在进行中。
研究结果
2018年8月14日至2021年7月13日，113例患者接受SHR2554治疗。数据截止时（2021年9月10日），中位随访7.0个月（IQR 3.7~12.0）。71例（63%）男性，42例（37%）女性，110例（97%）汉族，3例（3%）其他民族，53例（47%）≥3线治疗。
SHR2554 400mg每天2次的3例患者中2例（67%）出现剂量限制性毒性，SHR2554 350mg每天2次的6例患者中1例（17%）出现剂量限制性毒性。最大耐受剂量和推荐的2期剂量为350mg每天2次。
最常见3或4级治疗相关不良事件为血小板下降[20(18%)]、中性粒细胞下降[10(9%)]、白细胞数下降[9(8%)]和贫血[7(6%)]。18例（16%）患者发生严重治疗相关不良事件，2例（2%）死于治疗相关不良事件：1例（1%）死于皮肤感染和中毒性表皮坏死松解，1例（1%）死于呼吸衰竭。
113例患者中的107例（95%）进行了基线后肿瘤反应评估，并纳入治疗活性分析，46例（43%；95%CI 33~53）有治疗反应（图1）。
图1 靶病灶的最佳治疗反应（350mg每天2次)
研究讨论
这项首次人体研究表明，SHR2554 350mg每天2次可安全用于复发难治成熟淋巴细胞肿瘤患者。初步观察到SHR2554单药治疗复发难治FL、PTCL和经典HL的活性。
与tazemetostat一样，SHR2554是S-腺苷甲硫氨酸竞争性抑制剂，与EZH2催化域竞争性结合。SHR2554主要由CYP3A酶代谢，体外SHR2554可在人肝细胞中诱导CYP3A4酶，导致SHR2554清除相对加快，重复给药后t1/2降低。SHR2554最常见治疗相关不良事件是血液学事件，与tazemetostat和EZH1/2抑制剂valemetostat（DS-3201b）相似，但这些药物还具有明显的非血液学毒性，如tazemetostat升高丙氨酸转氨酶、肌肉骨骼疼痛、恶心、升高天冬氨酸转氨酶、上呼吸道感染、乏力和升高血糖，发生率21-53%，valemotostat可致51%患者味觉障碍，32%脱发。SHR2554的这些不良事件不足20%，除外恶心（23%）。
研究者认为2例死亡与治疗有关，第1例为进展期FL伴副肿瘤性天疱疮，研究期间患者出现口腔粘膜炎和中毒性表皮坏死松解，并发皮肤和软组织感染，死于中毒性休克。该死亡被认为可能与治疗有关，但不能排除副肿瘤性天疱疮所致死亡可能性。第2例亦为进展期FL，研究期间患者出现发热和呼吸道症状，在另一医院治疗，后死于呼吸衰竭。该死亡缺少足够证据确定其与治疗关系，研究人员谨慎的认为可能与治疗有关。因此有必要在更多人群中对SHR2554进行安全性评估。
SHR2554对部分复发难治淋巴瘤显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。PI3K抑制剂duvelisib、idelalisib和copanlisib对≥2线治疗（包括含抗CD20的方案）淋巴瘤的客观缓解率42-59%。Tazemetostat治疗EZH2突变FL和野生型FL的客观缓解率为69%和35%。这项研究观察到类似趋势，EZH2突变FL和野生型FL的客观缓解率为63%和55%，表明SHR2554可能是一种新的FL治疗方法，尤其是EZH2突变FL。
复发难治PTCL的治疗选择较少，预后较差。Pralatrexate的客观缓解率29%（外周T细胞淋巴瘤-非特指型[PTCL-NOS]32%，血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤[AITL]仅8%）。组蛋白去乙酰化酶抑制剂tucidinostat治疗复发难治PTCL的客观缓解率28%（血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤50%）。Valemotostat的客观缓解率56%（PTCL-NOS为48%，AITL为71%）。这项研究中，64%复发难治PTCL对SHR2554有反应，EZH2抑制剂疗效似优于其他抑制剂。这项研究还观察到，与PTCL-NOS相比，AITL的客观缓解率在数量上更高（67%和57%），因样本量小无法得出明确结论。
EZH2抑制剂GSK2816126的１期研究纳入20例复发难治B细胞淋巴瘤（主要是DLBCL），虽然2400mg每天2次剂量可以耐受，但只有１例（5%）部分缓解，GSK2816126的给药方法和相对较短半衰期减少了有效暴露，导致抗肿瘤活性较低。Tazemetostat的1期研究中，13例DLBCL中4例（31%）有治疗反应。这项研究中8例DLBCL无治疗反应。EZH2抑制剂的临床疗效需在更大样本中评估。
这项研究中成人复发难治经典HL患者既往接受过大剂量化疗和抗PD-1或抗PD-L1抗体治疗，SHR2554治疗后，76%患者靶病变缩小，客观缓解率19%。据报道，EZH2参与促进肿瘤发展和抑制免疫细胞活性，靶向EZH2可重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫，逆转PD-1或PD-L1抑制剂耐药。因此SHR2554联合免疫治疗可能会改善临床结果。
Song Y, Liu Y, Li ZM, et al. SHR2554, an EZH2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial. Lancet Haematol. 2022;9(7):e493-e503. doi:10.1016/S2352-3026(22)00134-X
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