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停止基于venetoclax的治疗后急性髓系白血病患者的无治疗缓解

2022年07月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

使用 venetoclax(VEN) 联合阿扎胞苷或低剂量阿糖胞苷 (LDC) 可显著改善老年和/或不适合强化化疗的新诊断急性髓系白血病 (AML) 患者的临床应答和总生存期 (OS)。在 VIALE-A 试验中，完全缓解 (CR) 的中位持续时间为17.5个月，如果患者达到 CR 或 CR 伴不完全恢复且可测量的残留病灶 (MRD) 阴性，则在18个月时持续缓解的可能性为70%。18个月后出现了缓解平台期。在接受 VEN-LDC 的患者中，18个月后明显出现相似的缓解平台期。因此，对于接受基于 VEN 治疗的患者，一个重要的问题是，是否可以考虑停止治疗以实现与无治疗缓解 (TFR) 相关的生活质量获益。2022年7月5日，blood advances上发表了题为“停止基于venetoclax的治疗后急性髓系白血病患者的无治疗缓解”，探讨了这个问题。

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研究目的

无限期治疗会带来一系列相关的实际负担，包括治疗相关毒性、长期治疗引起的心理社会问题以及与医院资源使用和药物使用相关的卫生-经济成本。因此，研究者试图根据是否继续治疗或选择性停止治疗，评估 AML 患者的自然病史和临床/遗传特征，以及基于 VEN 治疗至少12个月后的持续缓解情况。

研究方法

年龄≥65岁，新诊断AML，接受 VEN 联合低甲基化药物 (HMA) 或 LDC 一线治疗至少12个月，并且处于首次CR，既往未接受同种异体干细胞移植的患者有资格参加本研究。将患者分为2种治疗方法：如果在缓解期间选择性停止治疗，则为“STOP”队列，继续治疗直至复发为“CONT”队列。

研究结果

2014年11月至2018年8月期间，共入组了146例不适合同种异体干细胞移植的新诊断老年AML患者，接受了基于VEN的治疗。在接受至少12个月治疗并持续缓解的29例患者中，13例患者 (45%) 选择性停止治疗，而16例患者 (55%) 继续治疗直至疾病进展，分别形成 STOP 和 CONT 队列。接受的治疗包括20例 (69%)VEN-HMA 和9例 (31%)VEN-LDC。

STOP 和 CONT 队列的中位随访时间分别为61.8和58.0个月（数据截止日期为2021年01月31日）。正如预期，STOP队列接受治疗的中位持续时间显著短于 CONT 组（19.3 vs 28.8个月；P= .01）。同样，STOP队列的治疗周期较少（中位 17 vs 28 个周期；P= .03）。STOP 队列中记录的停止治疗的主要原因为患者要求 (46%) 和医学原因 (54%)。患者要求集中于生活质量因素 (50%) 或希望减轻与注射、监测和服药相关的负担 (50%)。停止治疗的医学原因为复发性中性粒细胞减少症 (2/7[29%])、眼科问题 (2/7[25%])、复发性尿路感染 (1/7[13%])、血小板减少症引起的出血 (1/7[13%]) 和肾衰竭 (1/7[13%])。

整个队列的中位 OS 为71.3个月，3年时79.2%存活，5年时估计 OS 为55.5%（图1B）。STOP组的中位 OS 为71.3个月（95%CI，41.6至未达到），而 CONT 队列为43.7个月（95%CI，19.4至未达到）(P= .023)。

在观察期间，STOP和 CONT 队列中分别有46%和69%的患者随后复发。中位无复发生存期 (RFS)（59.8 vs 39.5个月；P= .074）（图1D）或中位OS（71.3 vs 50.2个月；P= .15）在 STOP 和 CONT 队列之间无显著差异。

STOP 队列中的患者从中位TFR 45.8个月（95%CI，13.9至未达到）中获益（图1C）。在数据截止时，STOP队列中54%的患者 (7/13) 仍处于缓解状态。值得注意的是，VEN联合治疗至少12个月后接受的既往治疗持续时间与 RFS 之间无相关性（P= .45；图 1E）。

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图1 接受基于 VEN 治疗至少12个月的患者分析。(A) 在 STOP 或 CONT 治疗策略后接受基于 VEN 治疗至少12个月的患者的自然史。条形表示暴露于基于 VEN 的治疗、12个月时的 MRD 状态、STOP队列的TFR、复发事件（红色）、持续缓解（箭头）、接受的治疗和基线细胞遗传学/基因突变特征。(B) 整个队列从开始基于 VEN 治疗的OS。(C)Kaplan-Meier 曲线显示 STOP 队列中的TFR。(D)STOP 和 CONT 队列的 RFS，在治疗第1天后19.3个月时进行标记。(E) 接受治疗的持续时间与 RFS 之间的相关性。

接下来，研究者评估了与较长 OS 相关的变量（图1A）。在存活≥3年的患者中，13/19例 (68%) 有 NPM1 或 IDH2 突变，其中11/12例 (92%)的患者检测不到MRD。在 NPM1/IDH2 突变亚组中，到数据截止时，10/18(56%) 保持缓解状态，而其他基因型为2/11(18%)。在数据截止时仍处于 TFR 的 STOP 队列患者中，6/7例 (86%) 携带 NPM1 或 IDH2 突变，并达到 CR 而无MRD（图1A）。

复发时，在29%（STOP中为17%，CONT中为36%）中观察到细胞遗传学演变，而在65%（STOP中为67%，CONT中为55%）中观察到分子遗传学演变。有趣的是，73%（11/15）的复发患者在缓解期间存在白血病前DTA（DNMT3A、TET2或ASXL1）突变，而非复发患者为29%(2/7)。复发后，5/6例 (83%)STOP 和6/11例 (55%)CONT 患者尝试挽救治疗。STOP 组共有6例患者复发，3例采用与最初给药相同的 VEN 方案再次治疗，包括剂量递增和预防肿瘤溶解，2/3例缓解并达到第二次缓解。随后在94天和191天后复发。CONT 队列中无患者再次接受基于 VEN 的治疗。STOP 队列和 CONT 队列从复发到死亡的中位时间分别为9.8个月和3.8个月（P= .81）。

研究结论

接受≥12个月基于 VEN 治疗的患者队列在停止治疗后可出现持久的无治疗缓解。

复发风险、无复发生存期和总生存期与继续治疗直至疾病进展的患者队列相似。

参考文献

Chong Chyn Chua, Danielle Hammond, et al. Treatment-free remission after ceasing venetoclax-based therapy in patients with acute myeloid leukemia. Blood Adv (2022) 6 (13): 3879–3883.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007083

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny