独特的小分子大环酰胺结构，超越现有ALK-TKI的超长PFS，第三代ALK-TKI洛拉替尼携手CROWN研究强势登场，又将在ALK阳性非小细胞肺癌治疗格局书写怎样的浓墨重彩？【肿瘤资讯】特别邀请到四川省肿瘤医院肿瘤内科的姚文秀教授，解密ALK阳性晚期非小细胞肺癌临床诊疗现状，探索三代ALK-TKI洛拉替尼临床应用前景。
四川省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
肿瘤内科中心副主任兼胸部肿瘤内科主任（主持肿瘤内科中心工作）
肿瘤学博士，电子科技大学医学院及成都医学院研究生导师
四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专委会主任委员
中华医学生物免疫学会肿瘤学分会副主任委员
中华免疫学会四川分会肿瘤免疫副主任委员
四川省女医师协会肿瘤治疗专委会副主任委员
四川省肿瘤性疾病医疗质量控制中心业务主任
成都市肿瘤预防与控制专委会副主任委员
四川省有突出贡献优秀专家
四川省国际医学交流促进会理事
四川省卫生厅学术技术带头人
《肿瘤预防与治疗》杂志编委
ALK-TKI新秀崛起焕然新生，三大诊疗难点仍需面对
姚文秀教授：近年来，随着检测技术的进步以及新药研发的不断成功，人们对于非小细胞肺癌的认识已经从组织水平深入到分子水平。如今对于非小细胞肺癌，尤其是非鳞非小细胞肺癌，都会去了解其有无驱动基因突变，常见突变如EGFR、ALK，少见/罕见突变有ROS1、KRAS、MET、RET、NTRK、BRAF、HER2等。其中ALK融合基因虽然突变率仅为3%~7%[1]，但其整体治疗效果非常不错，被称之为“钻石突变”。
在2013年7月第一代ALK-TKI克唑替尼未在中国上市之前，对于ALK阳性晚期非小细胞肺癌的治疗主要以化疗为基础，但化疗的疗效乏善可陈，整体客观缓解率（ORR）为20%~30%，中位无进展生存期（PFS）多在4~6个月，中位总生存时间（OS）在8~10个月。如今随着一代、二代及三代ALK-TKI的问世，ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的生存发生了明显的变化，其OS显著延长，并促使ALK阳性晚期肺癌逐步走向“慢病化”管理行列。
但不得不看到，尽管ALK阳性晚期非小细胞肺癌的生存获益比较明显，但其最终仍会出现耐药情况。例如一代ALK-TKI约在1年时间出现耐药，而二代ALK-TKI多在2年时间出现耐药。此外，ALK阳性非小细胞肺癌脑转移率较高，目前的一代和部分二代ALK-TKI在脑转移的控制上疗效有限。总体而言，目前ALK阳性非小细胞肺癌的治疗主要有三大难点，一是，一线方案如何选择和优化；二是，对于脑转移如何进行预防与控制；三是，如何克服ALK-TKI的获得性耐药问题。
创新设计带来惊艳疗效，洛拉替尼优势明显一展芳华
姚文秀教授：一代、二代和三代ALK-TKI就作用机制而言，确实存在很大差别，究其原因与分子结构的差异相关。一代和二代ALK-TKI均为长链状结构，而三代ALK-TKI洛拉替尼为独特的小分子大环酰胺结构。这一独特的分子结构决定了洛拉替尼可以进入ATP口袋中心，并且与ATP结合得更为牢固，因而洛拉替尼抗肿瘤活性和抗耐药活性更强。此外，由于洛拉替尼具有更小的分子量，且其大环酰胺结构具有良好的亲脂性，不受P-gp和BCRP介导的药物外排作用影响，可有效穿透血脑屏障，对颅内病灶控制更好。[2-4]
从现有的循证医学证据CROWN研究结果可以看出，在随访时间达到36个月之后，洛拉替尼组患者的3年PFS率达到了63.5%[5]，其中位PFS无疑会超过3年时间，这是目前一代与二代ALK-TKI均未达到的高度。并且与克唑替尼相比，洛拉替尼可降低73%的疾病进展风险[5]，让患者能够拥有更长的生存时间，赢得更多的治疗机会。
众所周知，ALK阳性晚期肺癌患者的脑转移比例较高，而在CROWN研究中[5]，对于基线即存在可测量病灶的脑转移患者，洛拉替尼可以带来高达83.3%的ORR和72.2%的完全缓解率（CR），而且超99%基线未伴脑转移患者实现无颅内病灶进展，因此洛拉替可以强效抑制颅内病灶，预防颅内疾病进展。
而在安全性方面，CROWN研究也显示出洛拉替尼整体安全可控，较为独特的不良反应主要是高脂血症[5]。除此之外，由于洛拉替尼可以覆盖包括G1202R在内的绝大多数一、二代ALK-TKI的耐药靶点，因此可以作为一、二代ALK-TKI的序贯治疗用药，增加患者获益。换言之，洛拉替尼不仅在一线治疗中效果很好，并且在二线及后线治疗同样可以获得很好的疗效，优势非常明显[6]。
创新引领新格局，前景无限精彩绽放
姚文秀教授：基于CROWN研究中优秀数据，洛拉替尼的上市将会对ALK阳性非小细胞肺癌治疗产生两大改变。其一，根据CROWN研究结果可知，洛拉替尼3年PFS率达到63.5%，具备成为ALK阳性非小细胞肺癌一线优选方案的潜力。其二，洛拉替尼几乎覆盖目前常见的耐药位点，不论其既往是否使用过一代或是二代ALK-TKI，洛拉替尼都能进行覆盖，因此其具有广谱强效的抗耐药活性[7]，可以为已经接受一代或者二代ALK-TKI治疗的非小细胞肺癌继发耐药患者带来持续的临床获益。
未来，对于ALK阳性非小细胞肺癌如何进行排兵布阵是我们需要考虑的问题。倘若洛拉替尼作为一线治疗，其整体OS如何？如果将其作为二线治疗，在二代ALK-TKI耐药后进行使用，两者的OS有无差别？诸如此类，期待后续更多的临床数据的精彩呈现。
在此热烈祝贺洛拉替尼在中国成功上市，也希望洛拉替尼未来可以进行更多治疗模式的探索，包括围手术期的新辅助治疗或辅助治疗，以及局部晚期ALK突变患者的维持治疗等。期待洛拉替尼上市以后能够为ALK阳性非小细胞肺癌患者带来更多获益！
[1] Sullivan I, Planchard D. ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: the latest evidence and developments.[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2016, 8(1):32.
[2] Ted W. Johnson, Paul F. Richardson, Simon Bailey, et al. Discovery of (10R)‑7-Amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo10,15,16,17-tetrahydro-2H‑8,4-(metheno)pyrazolo[4,3‑h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile(PF-06463922), a Macrocyclic Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) and c-ros Oncogene 1 (ROS1) with Preclinical Brain Exposure and Broad-Spectrum Potency against ALK-Resistant Mutations.[J]. J. Med. Chem. 2014, 57, 4720−4744.
[3] Basit S , Ashraf Z , Lee K , et al. First macrocyclic 3rd-generation ALK inhibitor for treatment of ALK/ROS1 cancer: Clinical and designing strategy update of lorlatinib[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 134:348-356.
[4] Baichen Xiong, Yuanyuan Wang, Ying Chen, et al. Strategies for Structural Modification of Small Molecules to Improve Blood−Brain Barrier Penetration: A Recent Perspective.[J]. Med. Chem. 2021, 64, 13152−13173.
[5] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.
[6] Pan Y, et al. Front Oncol. 2021;11:713530.
[7] Lin J J , Riely G J , Shaw A T . Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(2):137-155.
PP-LOR-CHN-0169
到期日：2024-7-5
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