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未来可期-Befotertinib（D-0316）对于一代和二代EGFR TKIs治疗失败且合并EGFR T790M突变晚期NSCLC显示出显著临床疗效和可控安全性

2022年07月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在精准治疗时代，针对EGFR敏感突变晚期NSCLC，有多个一代、二代和三代EGFR TKIs药物可供选择，在给患者带来更多治疗获益的同时，也带来更多治疗选择。对于一代和二代EGFR TKIs治疗失败且合并EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者，目前有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等三代EGFR TKIs可供选择。Befotertinib(D-0316)是一种新型、第三代EGFR TKI，研究研究显示，其对于一代或二代EGFR TKIs耐药且合并EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC具有显著的临床疗效和可控安全性，相关结果发表在近期Journal of Thoracic Oncology杂志。

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背景

Befotertinib(D-0316)是一种新型、第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。该研究旨在评估Befotertinib对于一代或二代EGFR TKIs治疗失败且合并EGFR T790M突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床疗效和安全性。

方法

本研究是一项单臂、开放标签2期研究，在中国49家医院进行。入组患者为一代或二代EGFR TKIs治疗失败后合并EGFR T790M突变局部晚期或转移性NSCLC患者，其他入组标准包括年龄≥18岁、组织学或细胞学证实局部晚期或转移性NSCLC、不适合根治性手术或放射治疗、ECOG PS评分0～1、预计生存期≥12周。Befotertinib治疗方案如下：50 mg(A组)或75～100 mg(B组)，口服，每日一次。主要研究终点是独立评审委员会(IRC)在意向治疗人群（ITT）中评估的客观缓解率(ORR)。

结果

2019年3月22日至2019年10月31日期间，A组共筛查503例患者，最终纳入176例患者(图1A)。2019年9月12日至2020年10月18日期间，B组共筛查689例患者，最终纳入290例患者(图1B)。78例患者的Befotertinib治疗剂量未增加到100 mg，57例（73.1%）维持在75 mg（是由于其中出现33例血小板减少，18例头痛，1例血小板减少和头痛，5例由研究者决定），14例（17.9%）降至50 mg（其中8例血小板减少，6例由研究者决定），7例（9.0%）在第一个周期后停止治疗（3例出于患者意愿，其中出现2例患者死亡，1例由研究者决定，1例疾病进展）。在两例死亡患者中，一例是由于脑梗死，另一例是由于不明原因猝死，均与Befotertinib无关。A组和B组患者的基线临床特征见表1。所有患者均接受了至少一次剂量的Befotertinib治疗，并被纳入到疗效和安全性分析。

图1 试验设计流程

表1 入组患者基线特征

截止至2021年8月15日，A组和B分别有21例（11.9%）和86例（29.7%）患者仍在接受治疗。在B组中，IRC评估的ORR为67.6%（表2）。肿瘤缩小情况如图2所示。B组的亚组分析显示，基线脑转移患者的ORR为68.6%，而基线无脑转移患者的ORR为67.0%。既往接受过一线治疗患者的ORR为68.5%，既往接受过两线治疗患者的ORR为61.1%。19号外显子缺失突变患者的ORR为71.2%，21号外显子L858R突变患者的ORR为58.9%（图3）。在B组中，78例剂量未增加到100 mg的患者中，45例疗效评估为部分缓解（PR），IRC评估ORR为57.7%，而对于增加剂量到100 mg的患者，ORR为71.2%。未增加和增加剂量到100 mg的患者在临床特征方面没有差异。

表2 疗效评估结果

图2 75～100 mg组肿瘤缩小瀑布图

图3 Befotertinib 75～100 mg组亚组分析结果

研究者评估A组和B组ORR分别为54.0%和65.9%，DCR分别为93.2%和94.8%。A组和B组分别有56例和84例患者在基线时合并脑转移。在A组15例有可测量靶病灶的患者中，1例患者达到完全缓解（CR），3例患者达到PR，iORR（颅内客观缓解率）为26.7%。在B组21例有可测量靶病灶的患者中，12例患者达到CR或PR，iORR为57.1%。

A组和B组分别有133例（75.6%）和165例（56.9%）患者发生死亡或疾病进展。A组和B组患者的中位PFS分别为11.0个月和12.5个月（图4），中位缓解持续时间（DOR）分别为12.5个月和12.4个月。对于B组中剂量未增加到100 mg的患者，中位DOR和中位PFS分别为12.7个月和15.1个月。增加剂量到100 mg患者的中位DOR未达到(NE)，中位PFS为17.9个月。

图4 PFS结果

A组56例、B组84例基线合并脑转移的患者中，分别有21例（37.5%）和24例（28.6%）发生死亡或进展。A组患者的中位颅内PFS(iPFS)为16.5个月，B组中合并和未合并脑转移患者的中位iPFS均未达到。有、无脑转移患者的中位PFS分别为12.5个月和17.9个月。

OS目前尚不成熟，A组共有94例患者（53.4%）死亡，中位OS为23.9个月，而在B组中，67例患者（23.1%）在研究期间死亡。就生活质量而言，在A组中，HRQoL评分与基线评估比较表明，FACT-LTOI评分、FACT-LCS评分和总FACT-L评分改善患者分别占56.3%，61.9%和61.9%，稳定患者分别占39.2%、34.7%和32.4%，恶化患者分别占3.4%、2.3%和4.5%。在B组中，FACT-LTOI、FACT-LCS和总FACT-L评分改善患者分别占40.7%、47.9%和46.2%，稳定患者分别占55.2%、45.9%和49.0%，恶化患者分别占1.7%、3.8%和2.4%。

在数据截止时，A组和B组患者的Befotertinib的中位暴露持续时间分别为42.4周和48.6周。在A组中，治疗中出现的不良事件（TEAEs）、≥3级TEAEs、治疗相关不良事件（TRAEs）以及≥3级TRAEs分别可见于169例（96.0%）、63例（35.8%）、150例（85.2%）和36例(20.5%)患者。48例（27.3%）患者发生严重AEs(SAEs)，而20例（11.4%）被认为是与治疗相关的SAEs。40例（22.7%）患者由于AEs发生导致剂量中断，其中，32例（18.2%）因TRAEs导致剂量中断。12例（6.8%）患者因AEs发生导致停药，9例（5.1%）因TRAEs导致停药。11例患者（6.3%）在研究期间死亡，其中1例（0.6%，脑梗死）与研究药物相关。

在B组中，TEAEs、TRAEs、3级或以上AEs、3级或更高TRAEs、SAEs、治疗相关SAEs、致命AEs和致命TRAEs的发生率分别为99.3%、93.1%、45.2%、29.3%、27.2%、10.0%、5.9%和0.3%。因AEs和TRAEs发生导致永久停止药物治疗的患者分别占10.0%和6.9%。17例患者（5.9%）在研究期间死亡，其中1例（0.3%，间质性肺病）被认为与研究药物相关。

结论

Befotertinib 75～100 mg对于一代或二代EGFR TKIs治疗耐药且合并EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC具有显著的临床疗效和可控安全性，期待后续III期临床研究公布，真正指导临床实践，惠及更多携带EGFR T790M突变晚期NSCLC患者。

参考文献

Lu S, Zhang Y, Zhang G, et al. Efficacy and safety of befotertinib (D-0316) in patients with EGFR T790M mutated non-small cell lung cancer that had progressed after prior EGFR TKI therapy: A phase 2, multicenter, single-arm, open-label study, Journal of Thoracic Oncology (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.06.002.

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate