编译：Riesling
来源：肿瘤资讯
CDK4/6抑制剂
正常人体的细胞增殖、生长和分裂等过程受到细胞周期的严格调控。细胞周期是指连续的分裂细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂结束所经历的整个过程。细胞周期的运行十分有序, 沿着G1期->S期->G2期->M期的顺序进行, 这种严格的顺序与相关调控基因在时间和空间上的有序表达是分不开的。细胞周期的调控可分为外源性和内源性调控, 外源性调控主要是由外界刺激引起的。而内源性调控主要是通过细胞周期蛋白（cyclin）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和细胞周期蛋白激酶抑制因子（CKI）来实现。在细胞周期的4个时相中, G1期是启动细胞周期循环的关键。在G1期发挥作用的主要是cyclinD及其结合分子CDK4 和CDK6。cyclinD可通过自身的“周期蛋白框”，结合并激活CDK4和CDK6，形成cyclinD-CDK4/6复合物, 磷酸化激活视网膜母细胞瘤基因（Rb）及其家族成员，继而释放转录因子E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。
鉴于CDK对正常细胞的调控功能以及制备高选择性CDK抑制剂的技术挑战，CDK抑制剂类的新药开发一直缓慢。第1代CDK抑制剂因对作用靶点缺乏选择性，毒副反应较明显，有的不能达到治疗剂量。第2代CDK抑制剂针对第1代的缺陷进行了改进，可特异性地靶向某个CDK，例如CDK4/6，其中最具代表的就是Palbociclib。但Palbociclib开发过程十分曲折，早在2001年就被Park-Davis的科学家合成，但当时由于其它所谓CDK4/6抑制剂在临床上的不良记录令Park-Davis对此产品没有太大兴趣。后来辉瑞收购了Park-Davis，但当时Palbociclib并不是辉瑞的主要关注点。直到2004年辉瑞才做了一个I期临床，由于病人混杂（多个瘤种，不同状态），所以疗效十分有限。2007年，体外细胞实验发现Palbociclib能有效抑制乳腺癌细胞，尤其是ER阳性乳腺癌细胞生长，并发现和来曲唑联用有协同作用。此外，同期一些基础研究也显示有些乳腺癌完全依赖CDK4生长。基于这些研究，辉瑞在2009年开始了Palbociclib的II期临床。Palbociclib在其II研究中显示的积极疗效也彻底改变了整个工业对这个靶点的看法。目前临床已经获批或正在进行试验的CDK4/6抑制剂主要以下3个：palbociclib（辉瑞）、ribociclib（诺华）和abemaciclib（礼来）。
palbociclib的相关研究：
基于II期研究PALOMA-1，2015 年2 月 3 日FDA加速批准了palbociclib（商品名：IBRANCE）联合来曲唑用于绝经后 ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。2016年2月19日FDA根据一项随机对照III期研究（PALOMA-3）批准了IBRANCE联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌。在本次ASCO会议上将口头报道palbociclib III期PALOMA-2结果。此外，palbociclib还有两个在研的III期临床试验，分别为：PENELOPE-B（手术和辅助化疗之后ER＋／HER2－乳腺癌, Palbociclib联合内分泌治疗对比安慰剂+内分泌）；PEARL （非甾体类AI耐药后ER＋／HER2－绝经后转移性乳腺癌，Palbociclib联合依西美坦对比卡培他滨）。IBRANCE批准的适应症以及其研究都是与内分泌治疗联合应用。
Abstract 507: ASCO大会报道
PALOMA-2：palbociclib（P）联合来曲唑（L）对比来曲唑单药用于绝经后ER＋／HER2－晚期乳腺癌的一线治疗）
背景：激素治疗（HT）是ER+乳腺癌患者的主要治疗方式。palbociclib是一种细胞周期依赖性激酶抑制剂，在临床前模型中显示阻断ER+/HER2-乳腺癌生长。PALOMA-1在一项开放标签II期临床研究中，证实在L的基础上增加P一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，有可耐受的安全性，且显著改善PFS (20.2 月 vs 10.2 月)，据此获得了FDA的加速审批。PALOMA-2为一项随机对照、双盲的III期的研究，以验证如上结果。
方法：研究纳入666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的乳腺癌患者，按2：1随机分配至P（口服 125 mg/d; 连续服药3周休1周）+L（2.5 mg/d 每日口服）或安慰剂+L，28天一疗程，直至疾病进展，撤回知情同意或死亡。患者按病灶部位，（新）辅助结束后无病间期，既往激素治疗（有/无）进行分层。主要研究终点：研究者评估PFS，关键次要终点：总生存（OS），客观缓解率（ORR），临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥24周），患者报告结果和安全性。疗效评估12周一次，统计学估计，P＋L组要达到HR ≤0.69需要的终点事件数为347例（90%检验效能，单侧α=0.025）。
结果：至2016年2月26日，共发生331例PFS事件。两组基线特征相似。中位PFS为24.8月（P+L）比14.5月（安慰剂+L）(HR=0.58 [0.46–0.72], P<0.000001)。P+L组改善ORR（42.1%比34.7%, P=0.031; 可测量病灶者55.3%比44.4% [P=0.013]）。最常见不良反应（AEs ，所有级别）P+L组比安慰剂+L组为：中性粒细胞减少(79.5% vs 6.3%)，乏力(37.4% vs 27.5%)，恶心(35.1% vs 26.1%)，关节痛(33.3%比33.8%)，脱发(32.9% vs 15.8%)。最常见不良事件为严重的G3中性粒细胞减少(56.1%)及其他G1的不良事件。发热性中性粒细胞减少见于P+L组（2.5%）。因不良事件导致永久终止治疗的发生率为9.7%（P+L）比5.9%（安慰剂+L）。OS数据尚未成熟，待进一步分析。
结论：PALOMA-2研究在扩大的人群中证实了P+L治疗未经针对晚期疾病系统性治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌的显著疗效。临床研究信息：NCT01740427
ribociclib （LEE0111）相关研究：
在进展期乳腺癌的III期临床研究MONALESSA-2，中期获得阳性结果而提前终止！
2016年5月18日，MONALESSA-2试验中期分析显示：与单用来曲唑相比，LEE0111联合来曲唑治疗HR+/HER2－进展期乳腺癌获得明显的PFS优势，符合主要治疗终点。因此，独立的数据监测委员会推荐提前终止该试验。
MONALESSA-2试验系一项关于LEE011的III期临床试验，旨在评价LEE011联合来曲唑对比单用来曲唑用于未接受任何治疗的绝经后HR+/HER2－进展期乳腺癌的临床疗效。
该试验由全球294个临床试验中心参加，招募668例存在肝与（或）肺转移的进展期乳腺癌病人，按1:1随机分成两组。LEE011联合组：LEE011口服 600mg/d（d1-21，28d/周期）与来曲唑2.5mg/d；安慰组剂：安慰剂（d1-21，28d/周期）与来曲唑2.5mg/d。试验主要终点为PFS，次要终点包括OS，ORR，临床获益率，生活质量、安全性与耐受性。中期数据分析发现，ribociclib联合来曲唑和安慰剂对照组（联合来曲唑）相比显著改善患者的PFS。不良事件与之前报道的结果相似。虽然该试验因伦理原因被终止，对照组患者转移到治疗组，但将继续收集患者的总生存期数据。
此外，一系列评估 Ribociclib 治疗乳腺癌的临床试验仍在进行。
Ⅲ 期试验MONALEESA-3：在一线内分泌治疗进展后的晚期乳腺癌患者，评估ribociclib 联用氟维司群的疗效，研究的主要终点为 PFS，研究计划入组660位患者。
III期试验 MONALEESA-7 ：比较 ribociclib 联合他莫昔芬+戈舍瑞林方案对比非甾体类芳香化酶抑制剂+戈舍瑞林治疗 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的疗效，主要研究终点为 PFS。研究的通讯作者，MD Anderson 癌症中心的 Debu Tripathy 博士谈到，这是该药第一项特别面向绝经前患者的相关研究，治疗方案中我们既设计了他莫昔芬治疗，也有芳香化酶抑制剂治疗，同时患者都接受戈舍瑞林进行中度卵巢抑制。如果患者之前在辅助治疗阶段没接受过内分泌治疗，那么他们可以选择接受他莫昔芬或芳香化酶抑制剂；如果他们正在接受他莫昔芬或芳香化酶抑制剂，他们也可以换药。
在早期乳腺癌的II期研究：来曲唑联合ribociclib 用于ER+/HER2- 早期乳腺癌的新辅助治疗，主要研究终点是患者术前内分泌预后指数得分为0的比例。次要终点为病理完全缓解。
Abemaciclib相关研究：
Abemaciclib 的Ⅰ期临床试验结果近期已在Cancer Discovery发表。该研究招募了225位不同癌种的晚期癌症患者，以评估 Abemaciclib 的安全性和初步疗效。在剂量爬坡阶段，确定的最大耐受剂量为 200mg/12小时，剂量限制性毒性为3级乏力。研究扩展阶段，173位患者接受了 Abemaciclib 单药治疗，其中乳腺癌47例、NSCLC 68例、胶质母细胞瘤17例、黑色素瘤26例、结直肠癌15例。最常见的治疗相关不良事件为乏力、恶心、呕吐、厌食、体重减轻、肾功能不全、红细胞及白细胞计数减少。部分乳腺癌、NSCLC和黑色素瘤患者达到影像学缓解。36例HR＋乳腺癌，11例获得PR， 18例患者获得SD。68例NSCLC患者中，2例PR，31例SD（PR患者中1例，SD患者中12例均为KRAS突变型NSCLC）。26例黑色素瘤患者中，1例PR，6例SD。初步研究结果提示，Abemaciclib 耐受性好，在乳腺癌和NSCLC中显示了较好的疗效。目前该药已经开始在特定瘤种中进行临床试验，包括乳腺癌、NSCLC、儿童原发性脑肿瘤及成人脑转移。
本次ASCO大会报道了其在乳腺癌中的II期临床试验，此外，该药在肺癌中的全球III临床研究目前已经开始，中国研究者也参与了该项研究（JUNIPER：一项在接受铂类药物化疗后疾病发生进展且检测到KRAS突变的IV期非小细胞肺癌患者中开展的旨在比较Abemaciclib联合最佳支持治疗与厄洛替尼联合最佳支持治疗的随机化3期研究）
ASCO口头汇报，Abstract 510
II期研究MONARCH1: abemaciclib单药治疗HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌二期研究（MONARCH 1）的疗效和安全性
方法：评价abemaciclib单药用于既往内分泌治疗和化疗后疾病进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者安全性与疗效的单臂II期研究。合格的患者需有可测量病灶、ECOG PS评分 0－1分、没有中枢神经系统转移，既往接受过针对晚期疾病的至少一线化疗但不能超过二线。Abemaciclib (200 mg，q12h)口服持续使用，直至疾病进展。研究的样本量大概是128，主要研究目的是根据RECIST 1.1标准评价的ORR（研究者评估）。在最后一个患者开始治疗后至少8个月和12个月分别进行期中分析和最终分析。
结果：共计132例晚期乳腺癌患者接受了abemaciclib单药治疗。患者既往接受过针对晚期疾病的三线（中位数）治疗，其中包括二线化疗。中位年龄是58岁（范围：36-89岁），44.7%的患者PS评分为1, 90.2%的患者有内脏转移，85.6%的患者有至少2个转移部位。8个月期中分析时，35.6%的患者接受过至少8个周期的治疗；确认的客观缓解率（ORR）是17.4%，临床获益率（CR+PR+SD≥6个月）是42.4%，中位PFS是5.7个月。期中分析时有22例患者仍在接受研究治疗，13例患者有客观缓解，9例有SD。5种最常见的治疗后不良事件是腹泻、疲劳、恶心、食欲减退和腹痛。因不良事件停药不常见（6.8%）。
结论：对于既往接受过多种治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Abemaciclib单药治疗可以引起肿瘤客观缓解。该治疗耐受性良好，因此可以长期用药。更加详细的疗效与安全性报道目前已经口头发布，我们会在随后发布详细版本的报告。
三药对比：
上图是abemaciclib、palbociclib和ribociclib三个CDK4/6抑制剂的化学结构和体外活性和选择性。从这些初步体外数据来看三药区别不大。据称礼来的abemaciclib在结构上不同于palbociclib和ribociclib，并且对CDK4表现出更强的选择性抑制（相比于CDK6），胃肠道副作用相对较小，能耐受每天给药，骨髓抑制也更少。就目前来看，palbociclib和ribociclib均为联合内分泌治疗，而目前abemaciclib是采用单药。Abemaciclib和ribociclib预计很快也会获得FDA批准，一场抢占市场的大战即将爆发……
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