头颈部鳞癌（SCCHN）约占头颈肿瘤的90%-95%，且超过60%的SCCHN患者初诊时已为局部晚期（Ⅲ-ⅣB期），预后不佳。2006年发布的Bonner研究证实抗EGFR单抗联合放疗能够改善局部晚期（LA SCCHN）患者的预后，为放疗联合靶向治疗LA SCCHN奠定了基础。同时，近期随着治疗手段的多样化，LA SCCHN的治疗目标不仅聚焦于疗效，也更注重器官功能保留以及患者的生活质量。基于此，本文特邀北京大学肿瘤医院孙艳教授、湖南省肿瘤医院韩亚骞教授和华中科技大学附属协和医院杨坤禹教授就靶向联合治疗LA SCCHN的应用现状和发展前景发表真知灼见，与读者共享。
专家简介
北京大学肿瘤医院头颈肿瘤放疗专业负责人、研究生导师
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会常务委员
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会头颈专业委员会委员
北京癌症防治学会头颈肿瘤MDT专委会主任委员
北京抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会头颈黑色素瘤专委会副主任委员
北京医学会放射肿瘤治疗学分会头颈专业学组副组长
北京大学医学伦理委员会委员
北京市医疗事故鉴定委员会委员
孙艳教授专访
湖南省抗癌协会理事
湖南省抗癌协会鼻咽癌专委会主任委员
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会鼻咽癌专家委员会委员
国家癌症中心鼻咽癌质控专委会委员
国家癌症中心喉癌质控专委会委员
中华医学会放射肿瘤学鼻咽癌学组委员
中华医学会放射肿瘤学头颈肿瘤学组委员
中国肿瘤放疗联盟放射免疫委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗(MDT)委员
韩亚骞教授专访
华中科技大学协和医院肿瘤科主任/教研室主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）放疗专委会常委
中华放射肿瘤学会头颈肿瘤学组副组长
中华医学会生物学组副组长
湖北省2021年“五一劳动奖章”获得者
杨坤禹教授专访
Bonner研究对优化LA SCCHN诊疗方案意义重大
论坛报：目前无法切除的LA SCCHN（III期-IVA,IVB）治疗方式都有哪些？近年来SCCHN治疗手段在逐渐多样化，2006年Bonner研究为放疗联合靶向治疗LA SCCHN奠定了基础，您认为现在临床中还存在有哪些未被满足的治疗需求？
孙艳教授：对于局部不能够手术切除的LA SCCHN，目前标准的治疗为综合治疗，即同期放化疗。大量临床研究证实同期放化疗可让LA SCCHN患者在生存率方面得到获益，其中一项纳入93个随机临床试验的Meta分析提示，同期放化疗较单纯放疗5年生存率提升了6.5%，局部控制率（LRC）提高了将近10%。然而尽管如此，整体来看临床中LA SCCHN的诊治仍有未被满足的需求。
一方面，现LA SCCHN患者预后仍相对不佳，需继续探索更有效的治疗策略来提升生存率；另一方面，同期放化疗中的化疗方案多含铂类，对于年龄较大，合并心血管、肝、肾等器官基础疾病，或既往接受过含铂类诱导治疗的患者，应用含铂类的同期放化疗治疗方案耐受性较差，且铂类化疗方案可能对患者产生神经毒性，为患者带来困扰。因此我们仍需寻求更加低毒的治疗方案，为患者增加新的治疗选择，以保障患者的生存质量。
2006年发布的Bonner研究提出，在治疗效果方面，西妥昔单抗联合放疗可显著改善LA SCCHN的LRC和5年总生存率。且患者依从性较高，未对生活质量造成不利影响，也没有显著增加放疗的急性不良反应。这为LA SCCHN的治疗提供了有效、低毒的新策略，也为LA SCCHN患者带来了新希望。
韩亚骞教授：头颈部肿瘤通常发生于口腔、口咽、下咽和喉部，其中90%以上的病理学类型为SCCHN，且临床中大部分SCCHN患者在初诊时已进入局部晚期。
现临床中LA SCCHN的治疗方式主要以放疗为基石，但单纯的放疗效果是远远不够的。同步放化疗也是LA SCCHN的标准治疗方案之一，然而我国部分患者不能耐受含铂类的化疗，影响着患者的生活质量。此外，SCCHN对患者外貌和基本生理功能、语言功能都有着一定影响，如何降低对以上功能的影响也是制定治疗方案的一大重要难点。
考虑到SCCHN患者中，90%以上高表达表皮生长因子受体（EGFR），通过单克隆抗体特异性地与EGFR结合，不失为抑制EGFR信号传导的一种重要方法。因此，对于无法耐受放疗同步化疗方案的患者来说，也会考虑放疗联合抗EGFR单抗进行治疗。西妥昔单抗是国内首个获批与放疗联合治疗LA SCCHN的抗EGFR单抗，Bonner研究也证实了西妥昔联合放疗可有效改善LA SCCHN患者的生存预后，对LA SCCHN患者来说意义重大。
杨坤禹教授：目前，超过60%的SCCHN患者在初诊时已经进入中晚期，可能无法接受手术治疗，这使得临床医生对疾病的综合管理能力变得更加重要。患者无法接受切除手术主要有三大原因，一是肿瘤广泛侵袭，手术难以彻底清除；二是患者年龄较大，体能状况较差无法耐受手术；三是保护重要器官功能，手术会降低患者的生活质量。在为这类无法接受手术的LA SCCHN患者制定治疗方案时，需综合评估，确定治疗目标，再选择根治治疗方案或姑息治疗方案，两种方案的治疗强度是有一定区别的。
《NCCN头颈部肿瘤临床实践指南》以及《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》提出，对于无法切除的LA SCCHN患者，建议应用同步放疗联合化疗，或先进行诱导化疗再进行放疗。然而，现化疗方案多为含铂方案，部分患者耐受程度有限。同时，对于体力状况（PS）评分＞2、肌酐清除率＜50 ml/min、合并神经系统疾病或听力障碍的患者，不建议采用含顺铂的治疗方案。
Bonner研究为这类患者提供了新的选择，研究显示，西妥昔单抗联合放疗比单纯放疗可以为患者带来更多获益，将5年总生存率从36.4%提升至45.6%，3年LRC从34%提升至47%，且没用增加放疗相关毒性，显著提升了LA SCCHN的生存预后。
不断探索LA SCCHN联合治疗模式，
进一步提升患者生存质量
论坛报：现代医学背景下，诊治方案不断精准化、个体化，请问您认为未来对于局部晚期SCCHN患者，在西妥昔单抗联合放疗治疗的基础上，还需进行哪些方面的研究和探索，进一步提升患者预后？
孙艳教授：由于头颈部解剖结构复杂，血管、神经纵横交错，各器官影响着我们的视觉、听觉、嗅觉、呼吸、吞咽等与生活相关的重要功能，这使得器官保护在SCCHN的治疗中是一项重要考虑因素。新辅助治疗在SCCHN的治疗和器官保护方面发挥了重要的作用。
前面提到，Bonner研究明确了西妥昔单抗联合放疗应用于LA SCCHN较好的安全性和有效性，且西妥昔单抗联合放疗治疗LA SCCHN的适应证已在我国获批，为LA SCCHN患者带来了新希望。基于Bonner研究的启发，未来，希望能将靶向治疗向新辅助治疗推进，进一步优化、丰富SCCHN的新辅助治疗，为患者争取更多器官保留的机会，提升患者的预后。
RTOG 0522研究在LA SCCHN患者中评估同期放化疗联合西妥昔单抗的效果，但该研究结果指出，同期放化疗基础之上联合西妥昔单抗并未带来总生存获益。个人认为，这项研究纳入了较多的口咽癌病例对研究结果造成了一定影响。因此，希望未来在SCCHN联合治疗的探索方面，能够对研究对象有更细化的分层，得出更加精准的结论。
韩亚骞教授：随着精准医学时代的到来，诊治方案在根据患者不同的人群特点逐步优化。首先，我们需要肯定的是西妥昔单抗在提升LA SCCHN患者耐受程度方面发挥的重要价值。TREMPLIN研究是一项Ⅱ期随机研究，纳入了153例局部晚期喉癌和下咽癌患者，首先接受了3个周期的TPF方案诱导化疗，其中获得明显缓解的116例患者被随机分为放疗联合西妥昔单抗或顺铂的同期治疗结果显示，在治疗后3个月的喉保留率方面，西妥昔单抗组与顺铂组差异无统计学意义（93% vs 95%）；但西妥昔单抗组的治疗完成率更高（71% vs 43%），可能与顺铂导致的肾功能不全（15.5%）以及血液学不良反应（14.0%）有关。同时也可能提示着相较于顺铂，患者可以更好的耐受西妥昔单抗治疗。
未来，希望能有更多的研究设计来探索SCCHN综合治疗的组合策略。例如探索西妥昔单抗联合治疗作为诱导治疗、辅助治疗方案，或作为高危/术后存有病灶残留患者群的治疗方案。让治疗方案变得更精准，让患者获益更多。
杨坤禹教授：Bonner研究结果为LA SCCHN患者提供了新的治疗选择，但目前5年总生存率仍不足50%，提高LA SCCHN患者的总生存率仍是需要面临的难题。对此，一方面，可以探索放疗+靶向+N的综合治疗可模式，如将西妥昔单抗与小分子细胞凋亡抑制蛋白拮抗剂Debio 1143与免疫治疗联合，以进一步提升疾病的疗效。另一方面可以采用质子放疗技术，降低放疗毒性，提升患者的生活质量。
此外，诱导治疗在局部晚期SCCHN中具有重要价值，其目的包括放疗前或术前缩小肿瘤、消灭微小转移灶以及降低局部区域复发率。对于可手术的患者，除传统的手术外，也可以选择保留器官的非手术治疗策略。诱导治疗可以有效的保留器官功能，从而保证患者的生活质量。
诱导治疗方案中以TPF方案更为多见，但TPF方案毒性反应较大，可能会为患者增加疾病负担。研究显示，西妥昔单抗联合化疗作为诱导治疗方案可进一步提升缩瘤率，降低疾病复发率，为后续的治疗提供了更多机会。
LA SCCHN的治疗目标为在保证患者长期生存的前提下，实现局部控制、器官保留，并提高患者的生活质量。西妥昔单抗联合放疗带来的疗效和安全性已经过Bonner研究证实，为放疗联合靶向治疗局晚期SCCHN奠定了坚实的理论基础。在优化SCCHN诊疗的道路上，期待中国研究者能继续探索，为寻找适合中国人群的诊疗证据作出更多的贡献。
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