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今日说精准 | 2021 ASCO结直肠癌精准诊断与治疗的探索

2022年06月24日

6月4日至8日，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥顺利召开。ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威性的临床肿瘤学会议，汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，同与会者们一起分享和探讨当前国际最前沿的科研成果和治疗技术。

循环肿瘤DNA（ctDNA）的出现打破了过去只在基线状态和二次活检时进行分子检测、指导肿瘤靶向治疗的常态。ctDNA检测可以在治疗前、治疗中、治疗后等多阶段动态开展，指导靶向治疗人群筛选、治疗疗效监测、治疗药物再选择及预后评估等。

本文精选本届ASCO年会上3篇ctDNA检测指导结直肠癌（CRC）精准诊断与治疗的壁报（Poster），聚焦ctDNA与CRC抗EGFR单抗再挑战、肿瘤突变负荷、生存预后等多个方面，与读者分享学习，共同领略国际前沿的风采，启发临床探索及实践的思路。

Rechallenge：ctDNA筛选驱动抗EGFR单抗再挑战治疗mCRC（#3506）

耐药是临床治疗肿瘤过程中必需面对的问题，监测耐药突变的产生及消退情况，可为晚期肿瘤患者靶向治疗再挑战提供更好的决策支持。在Andrea Sartore-Bianchi等^[1]所完成CHRONOS II期临床研究中发现，抗EGFR单抗治疗期间出现的RAS突变和EGFR胞外域克隆，会随着抗体消退而减少，从而再次提升抗EGFR单抗治疗的敏感性。于是，他们开创性地利用液体活检技术测定ctDNA，有选择地为患者进行抗EGFR单抗再挑战治疗，结果令人欣喜。

研究者对52例患者进行了ctDNA检测。这些患者的特征为RAS/BRAF野生型（WT）转移性CRC（mCRC），ECOG评分≤2分，且在之前的抗EGFR治疗中获得过客观缓解，并在其后发生疾病进展（PD），最后的治疗方案为无抗EGFR治疗且发生PD。最终本研究纳入27例经ctDNA筛选为RAS、BRAF和EGFR胞外域野生型状态的mCRC患者，给予帕尼单抗治疗，剂量为6 mg/kg，每2周静脉给药一次，直至PD。结果显示，这27例患者的中位无进展生存期（mPFS）为16.4周（见图1）；其中8例患者达到部分缓解（PR），ORR为30%；11例患者达到疾病稳定（SD），更有8例患者SD状态持续4个月以上；疾病控制率（DCR，即“PR+SD >4个月”的患者比例）为59%（16/27）（见图2）。在安全性方面，研究中药物最大毒性等级为G3，均为皮肤相关毒性，发生于19%的患者中。除此之外，在这项研究中另有16例患者ctDNA检测结果为RAS/ BRAF/ EGFR突变，ctDNA检测从一定程度上避免了这些患者接受无效的再挑战治疗。研究者认为，血液中肿瘤基因检测可以指导治疗，这在晚期CRC患者的管理中是有价值的。

图1 抗EGFR再挑战治疗的mPFS

图2 抗EGFR再挑战治疗的应答情况

ctDNA检测评估CRC肿瘤负荷与治疗应答（#3528）

DNA甲基化与CRC的发生、发展密切相关。在CRC患者的血液标本中，BCAT1和IKZF1基因甲基化的检测是敏感性和特异性均较高的检测指标。基于此背景，Erin L Symonds等^[2]通过对BCAT1和IKZF1 基因甲基化的检测，探索了ctDNA与CRC肿瘤负荷及治疗应答的关系。研究者对282例初诊CRC的患者，在治疗前检测血液中的BCAT1和IKZF1 DNA甲基化水平，并对74例治疗前检测阳性的患者在治疗后再次检测。利用统计学分析方法，结合肿瘤大小及患者治疗方案进行综合分析发现，治疗前59.2%的患者血液中存在BCAT1 DNA或IKZF1 DNA甲基化，阳性率及表达水平均随肿瘤分期增加而递增（见图3），此外表达水平还与肿瘤大小正相关（见图4）。患者接受治疗后，完成完整治疗的52例患者BCAT1 DNA或IKZF1 DNA甲基化表达水平均降低，其中45例（86.5%）呈现阴性结果；而在未完成完整治疗的22例患者中，仍有12例（54.5%）呈现阳性，且有4例（18.2%）表达水平升高（见图5）。

这项研究提示，ctDNA与CRC的肿瘤负荷存在相关性，在接受完整的治疗后绝大多数患者的ctDNA下降至不可检测的水平。对ctDNA的监测可能有助于评估患者对治疗的应答情况。

图3 ctDNA阳性及表达水平与肿瘤分期的关系

图4 ctDNA表达水平与肿瘤大小的关系

图5 ctDNA表达水平与治疗应答的关系

ctDNA检测预测直肠癌患者生存预后（#3579）

癌症具有异质性，不同患者或同一患者在不同时期的疾病状态是不同的，只有准确判断不同患者在不同时刻的预后，才能进行精准治疗，使患者获益最大化。Mia Shepherdson等^[3]通过研究发现，ctDNA和环周切缘（CRM）侵犯情况是预测直肠癌患者生存的关键预后指标。研究者共对42例确诊直肠癌的患者检测了ctDNA表达情况（BCAT1或IKZF1 DNA甲基化），并利用MRI评估患者肿瘤分期、CRM侵犯情况及壁外血管侵犯情况。经统计学分析发现，67%（28/42）的患者在确诊时ctDNA为阳性；且12例CRM阳性的患者中，有11例ctDNA阳性；CRM阳性且ctDNA阳性的患者，死亡风险达20.5%，且生存情况更差。CRM阳性和ctDNA阳性是直肠癌患者不良预后的独立预测因素。在后续的研究中，研究者将就ctDNA治疗前后的变化进行纵向深入探索，以期精准评估预后，指导患者治疗方案制定。

小结

肿瘤因其复杂多样的特点，在分子遗传上具有很大的异质性，即使相同病理类型的癌症患者，对抗肿瘤药物的治疗反应仍会大相径庭。因此，肿瘤学科成为精准医疗的重要研究领域之一。基因测序技术是推动精准医疗发展的基石，从肿瘤诊断到用药指导，发挥着越来越重要的作用，而ctDNA监测也以其安全高效、便于实施的特点，得到越来越多临床医师及研究者的关注。这些技术的相关研究探索，为CRC患者的诊断和治疗提供了更科学、更精细化的数据支持，在提升CRC精准治疗水平方面颇具潜力，期待未来有更多患者可以从精准治疗中最大化生存获益。

参考文献：

1、Andrea Sartore-Bianchi, et al. Phase II study of anti-EGFR rechallenge therapy with panitumumab driven by circulating tumor DNA molecular selection in metastatic colorectal cancer: The CHRONOS trial. 2021 ASCO.

2、Erin L Symonds，et al. Use of circulating tumor DNA in colorectal cancer patients to assess tumor burden and response to therapy: An observational study. 2021 ASCO.

3、Mia Shepherdson, et al. Circulating tumor DNA and circumferential resection margin as key prognostic indicators for survival in rectal cancer. 2021 ASCO.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

转自“中国医学论坛报今日肿瘤