近期，发表在Journal of Clinical Oncology上一篇题为Time to Cure for Childhood and Young Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Is Independent of Early Risk Factors：Long-Term Follow-Up of the UKALL2003 Trial的文献，公布了UKALL2003研究的长期随访结果，对儿童和青少年急性淋巴细胞白血病的风险划分对治疗选择以及治愈预期的影响作出了阐述，并确证患者进行治疗的时间长短独立于这些早期风险因素。
研究背景
急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童和青年患者在确诊并接受治疗后，何种情况才能被判定为“治愈”仍存在争议，目前对此学界尚无确切的标准。在临床试验中，通常报告5年无事件生存期（EFS），因为该时间点后复发的风险很低，这被认为意味着治愈。既往的回顾性分析发现，治疗完成后的第4年也可以作为治愈时间，因为在这一点之后的复发率仅有1%。
然而，对于复发风险不同的各个亚组而言，治愈时间和相应的生存期不能一概而论；例如，高风险风险组患者治愈时间最早可在治疗完成后2年。因此，研究者基于微小残留病灶（MRD）的分层方案，分析了UKALL2003研究中接受治疗的患者的长期随访数据。该研究招募了2003年至2011年间的患者，以确定整个试验人群的治愈时间，以及按年龄、性别、免疫表型、细胞遗传学和MRD反应定义的预后亚组。
UKALL2003研究建立在其他研究的结果基础上，通过随机的方式评估MRD分层是否可以指导治疗强度的调整。研究团队既往报道过，MRD高风险患者在接受强化治疗后，5年EFS得到了改善，而MRD低风险组患者的EFS则未因接受强化治疗而存在显著差异。由于晚期复发可能会影响这些结果，特别是在低风险患者中，因此该研究分析了整个试验中，随机接受不同治疗的受试患者10年随访的最终结果。
研究方法
入组患者年龄范围为1岁到24岁，均为基于流式细胞术标准诊断的ALL，在MRC UKALL2003（2003-2011）研究中接受治疗。UKALL2003研究在八年时间内共登记了3207例患者；在排除误诊、重复、撤回同意书的患者和BCR/ABL1融合的患者后，共有3,113例患者符合评估条件。
患者的MRD情况通过实时定量PCR技术进行分析评估，定量范围为由欧洲MRD研究组定义的0.01%。诱导治疗结束后及中期维持治疗前达到MRD无法检出的患者被归类为MRD低风险；诱导治疗结束后MRD高于0.01%的患者被归为MRD高风险组。MRD高风险患者在缓解治疗后被随机分配到标准治疗组或增强治疗组，而MRD低风险患者被随机分配后分别接受一种或两种标准延迟强化治疗。研究的评估终点包括无事件生存（EFS）、缓解率、总生存（OS）。
所有入组患者10年随访的缓解率、EFS和OS分别为10.5%（95% CI, 9.4 ~ 11.6）、85.2%（83.8 ~ 86.4）和89.9%（88.8 ~ 90.9）。多变量分析显示，随着年龄的增加、血液白细胞（WBC）计数的增加，以及存在高水平MRD、NCI高风险、唐氏综合征和CNS 2/3级疾病的患者，复发风险相对增加。这些因素对EFS和OS的影响也是显著的。前B细胞ALL患者的长期预后因关键染色体和遗传异常的存在而有显著差异；10年继发性肿瘤的累积发生率为0.86%（95% CI, 0.58 ~1.29）。
在3,113例符合入组条件的患者中，共有521例MRD低风险患者被随机分为两组，其中260例接受一个疗程的延迟强化治疗, 261例接受两个疗程的延迟强化治疗。低风险队列共报告了11例复发（1例最后死亡）和1例缓解期死亡；其中复发大多发生在试验后期招募的患者中，只有3例复发病例是发生在确诊后6年以上；12例特殊事件中，有8例患者具有良好的细胞遗传学风险（ETV6/RUNX1和高水平超二倍体）。10年随访结果显示，接受一个或两个疗程延迟强化治疗的MRD低风险患者EFS和OS率基本一致（EFS：92.1% vs. 93.8%；OS：97.3% vs. 97.7%）。
共533例MRD高风险患者被随机分为两组，其中266例接受标准治疗，267例接受强化治疗。高风险队列共报告了6例复发（其中2例已经死亡），以及1例缓解期死亡，均发生在最初诊断的6年内；7例患者中有4例具有良好的细胞遗传学风险。接受标准治疗的MRD高风险患者10年缓解率为14.0%（95% CI, 10.3 - 18.9），而接受强化治疗的患者10年缓解率为9.2%（6.3 - 13.4）。亚组分析显示，强化治疗方案在减少前B细胞ALL复发风险方面有显著的优势。
比较白血病患者与普通人群全因死亡率之间差异的相对生存率分析显示，UKALL2003研究中纳入的患者与英国人群中同龄儿童及青少年相比，相对生存率为96.0%（95% CI, 95.5 - 96.7）；患者的相对生存率不因性别而改变，但因年龄而有显著差异。较之有利风险组，存在不良风险因素的患者相对而言生存水平更差，这一点符合研究预期。
总的来说，UKALL2003研究中纳入的患者超额死亡率随着时间的推移而降低，并在6年左右基于年龄和MRD状态逐渐趋于零，提示从这个时间点开始，患者在统计学意义上已经实现治愈，即与普通人群的死亡率相同。
复发的条件概率方面，UKALL2003研究统计了无事件生存的患者12年随访的数据。尽管最初的复发风险因性别、年龄、MRD和遗传因素而存在显著差异，但所有亚组的复发风险都在5-6年左右的时间之后变得一致。到6-7年后，所有亚组的治愈时间相似，这表明尽管治疗的总体可能性因为这些关键风险因素的存在而显著不同，但治疗时间方面不同患者之间的差异较小。
研究结论
UKALL2003随机试验通过大样本的数据分析和长期随访，在微小残留病灶（MRD）分层的基础上明确了急性淋巴细胞白血病儿童和青少年患者的治愈时间，并对不同风险分层的患者接受的治疗强度作出了调整建议。该研究证实，低风险患者可以安全地降低治疗水平，而强化治疗则有利于细胞遗传学高风险的患者。此外，无论预后如何，在不同的风险分组中，治愈的时间都是相似的。这些发现为急性淋巴细胞白血病的临床管理提供了新的参考。
传统意义上，达到5年的总生存期被认为是当代基于MRD风险分层的儿童和青少年ALL治疗成功的基准。而UKALL2003研究，确诊及治疗后大约6-7年，ALL患者的复发风险能够降低到1%；通过将ALL患者的死亡率与一般人群的死亡率进行比较，评估得到ALL患者的超额死亡率在初步诊断后约6年趋于零。值得注意的是，高风险患者复发的可能性与低风险和中风险患者迅速趋同，除高风险基因外，确诊4年后不同风险组患者几乎无法区分。因此，在与患者和家属沟通预计治愈时间时，诊断后6年这一时间点可能比5年更有意义。
尽管临床上两个疗程的延迟强化治疗有减少复发的潜力，其造成更多的治疗相关死亡也不容忽视。UKALL2003研究证实，低风险患者接受一个或两个疗程的延迟强化治疗，EFS和OS结果基本一致。因此，对低风险患者而言，适度的降强度治疗是安全的。
至于MRD高风险患者，强化治疗带来了显著获益，尤其是高风险的前B细胞ALL患者；虽然UKALL2003研究中高风险T细胞ALL患者似乎并没有从强化治疗中获益，但鉴于该研究纳入的这一人群样本量较小，无法就此得出明确的结论，有待进一步探索。
Moorman AV, Antony G, Wade R, Butler ER, Enshaei A, Harrison CJ, Moppett J, Hough R, Rowntree C, Hancock J, Goulden N, Samarasinghe S, Vora A. Time to Cure for Childhood and Young Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Is Independent of Early Risk Factors：Long-Term Follow-Up of the UKALL2003 Trial. J Clin Oncol. 2022 Jun 17：JCO2200245. doi：10.1200/JCO.22.00245. Epub ahead of print. PMID：35714315.
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