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今日说精准｜Neo-RAS新启示

2022年06月14日

来源：中国医学论坛报今日肿瘤

RAS基因检测近年来已成为转移性结直肠癌（mCRC）的标准检测流程，其检测结果用于指导一线治疗用药。多国指南推荐抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗联合标准化疗为RAS野生型（RAS WT）左半mCRC患者的一线治疗用药。然而，对于RAS基因突变（RAS MT）mCRC患者，抗EGFR单抗治疗效果不佳。随着研究的深入，科学家们发现一些mCRC患者中RAS基因状态从RAS MT逆转至RAS WT的现象，并将其称为“Neo-RAS”，也有报道称为“RAS突变清除”，并希望藉由循环肿瘤脱氧核糖核酸（ctDNA）检测精准筛选潜在抗EGFR单抗的获益人群。本文精选国内外相关研究报道，以飨读者。

液体活检的发展推动CRC精准诊断

RAS基因（KRAS、NRAS等）检测在预测mCRC患者疾病治疗效果、评估预后方面发挥了重要作用。近年来，以第二代测序技术（NGS）为代表的检测手段的快速发展，通过检测患者ctDNA明确RAS基因状态，精准指导CRC患者诊疗的方式逐渐成为研究热点，为CRC的诊疗带来新方向。液体活检（LB）因其微创性、易操作性、低风险性的特点，被越来越多的研究者用来二次检测RAS基因状态。随着液体活检和CRC精准诊疗的发展，ctDNA动态监测可能会进一步加深我们对RAS基因突变时空异质性的认识。

Neo-RAS确有其事

根据Catalogue of Somatic Mutations in Cancer（COSMIC）及癌症基因组图谱（Cancer Genome Altas）数据库的资料显示，33%-42%的CRC患者会出现KRAS突变，2%-9%会出现NRAS突变^[1,2]。对于RAS基因出现突变的患者，因无法通过使用抗EGFR单抗治疗获益，故一线治疗常使用抗血管生成（VEGF）类药物联合标准化疗，但这类患者通常预后较差，临床急需增加针对RAS MT患者的治疗方案选择以改善他们的预后、增加他们的获益。国内外的研究者在近些年的研究中发现一些携带RAS MT的患者经过治疗后，RAS MT基因会变为RAS WT基因。表一汇总了Neo-RAS相关研究及突变清除率。

表一 mCRC患者血浆中RAS 突变清除率

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近期发表的大量研究数据，多使用液体活检来纵向监测RAS基因状态的时空异质性，对于RAS突变清除时的ctDNA存在性的验证一直是研究热点。在Hiroki^[3]的这篇综述中描述了3个病例，证实了RAS MT在组织样本和液体活检中同时存在“消失”的现象。

Neo-RAS或可为mCRC的诊断带来新突破

临床研究显示，出现RAS MT清除的患者在预后价值方面优于维持RAS MT状态的患者。徐瑞华教授团队最新的研究结果显示，出现RAS突变清除的患者中位无进展生存期（mPFS）与RAS WT患者相似，为12.8个月（95% CI：10.2 -未达到终点）vs 13.2个月（95% CI：10.8 -16.4，P=0.980），但明显优于维持RAS MT患者（7.9个月；95% CI：5.1-10.9，P=0.002）。在关于中位总生存期（mOS）的对比中，出现RAS突变清除的患者也与RAS WT患者相近，为31.4个月（95% CI：26.0 -未达到终点，P =0.906） vs 未达到终点（95% CI：22.7 -未达到终点），而维持RAS MT的患者mOS仅为14.5个月（95% CI：12.7-未达到终点，P=0.006）^[12]（图一）。

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图一 mPFS（A）及mOS（B）在不同RAS基因状态患者中的统计结果

此外，研究发现通过对出现Neo-RAS现象的mCRC患者改用抗EGFR单抗联合治疗，可改善患者预后、增加患者获益。Raimondi等^[4]首次报道了相关数据：6例RAS MT mCRC患者中，有4例在疾病进展（PD）时血浆中未检测出RAS MT，这部分患者通过改用抗EGFR单抗治疗，提高了患者临床获益，被认为是使用抗EGFR单抗治疗的适宜人群。Bouchahda^[11]等将16例组织活检为RAS MT的患者，通过液体活检ctDNA结果分为2组，ctDNA为RAS WT的患者（9例，组2），经过西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗6周期后，客观缓解率（ORR）达到50%，一年生存率较RAS MT患者高（60% vs 17.9%）。Hiroki等^[3]探索了抗EGFR单抗在2例Neo-RAS mCRC患者中的疗效，其中患者1 的PFS达10个月，患者2为部分应答（RESIST评价），且治疗仍在进行中。

综上研究可以看到，在RAS MT mCRC患者出现Neo-RAS现象后，通过改用抗EGFR单抗治疗，可增加患者获益，未来或许可以通过精准筛选此类患者，在后线治疗中使用抗EGFR单抗改善mCRC患者预后。此外，目前有若干正在进行中的临床试验，旨在评估抗EGFR单抗治疗Neo-RAS WT mCRC患者的疗效（表二），也期待这些临床研究能够在mCRC治疗领域带来新的突破。

表二抗EGFR单抗在Neo-RAS WT患者临床疗效评估的临床试验汇总

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结语：

近年来，相继有学者在国际学术会议上发表Neo-RAS相关研究进展，是结直肠癌治疗领域一个新的热点。对于mCRC患者，抗EGFR治疗策略也在不断发展与进步。随着Neo-RAS概念的实践，或可通过精准筛选，在mCRC患者二线甚至后线治疗中，应用抗EGFR单抗提高患者预后，使患者获得更大获益。然而，关于Neo-RAS的研究仍处于初级阶段，有很多问题亟待研究者们解决。期待更多研究进一步探索Neo-RAS在mCRC患者中治疗和预测意义，为mCRC治疗带来新突破。

参考文献：

[1] Schmiegel W, et al. Z Gastroenterol 2017;55(12):1344e498.

[2] Pylayeva-Gupta Y, Grabocka E, Bar-Sagi D. RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web. Nat Rev Canc 2011;11(11):761e74.

[3] Hiroki O, Loredana V, Ulrich K, et al. NeoRAS wild-type in metastatic colorectal cancer: Myth or truth? —— Case series and review of the literature. European Journal of Cancer, 2021; 153(86-95).

[4] Raimondi C, et al. Transient disappearance of RAS mutant clones in plasma: a counterintuitive clinical use of EGFR inhibitors in RAS mutant metastatic colorectal cancer. Cancers 2019;11(1).

[5] Moati E, et al. Plasma clearance of RAS mutation under therapeutic pressure is a rare event in metastatic colorectal cancer. Int J Canc 2020;147(4):1185e9.

[6] Ferna´ndez Montes A, et al. FOLFIRI plus panitumumab as second-line treatment in mutated RAS metastatic colorectal cancer patients who converted to wild type RAS after receiving first-line FOLFOX/CAPOX plus bevacizumab-based treatment: phase II CONVERTIX trial. Ann Oncol 2019;30: iv23e4.

[7] Sunakawa Y, et al. RAS mutations in circulating tumor DNA and clinical outcomes of rechallenge treatment with anti-EGFR antibodies in patients with metastatic colorectal cancer. JCO Precis Oncol 2020;(4):898e911.

[8] Jason H, et al. NeoRAS: incidence of RAS reversion from RAS mutated to RAS wild type. J Clin Oncol 2020;38(4_suppl). p. 180e180.

[9] Nicolazzo C, et al. Circulating methylated DNA to monitor the dynamics of RAS mutation clearance in plasma from metastatic colorectal cancer patients. Cancers 2020;12(12).

[10] Nicolazzo C, Barault L, Caponnetto S, et al. True conversions from RAS mutant to RAS wild-type in circulating tumor DNA from metastatic colorectal cancer patients as assessed by methylation and mutational signature[J]. Cancer Lett. 2021 Mar 18;507:89-96.

[11] Bouchahda M, Saffroy R, Karaboué A, et al. Undetectable RAS-Mutant Clones in Plasma: Possible Implication for Anti-EGFR Therapy and Prognosis in Patients With RAS-Mutant Metastatic Colorectal Cancer[J]. JCO Precis Oncol. 2020 Sep 16;4:PO.19.00400.

[12] Wang F, Huang Y-S, Wu H-X, et al. Genomic temporal heterogeneity of circulating

tumour DNA in unresectable metastatic colorectal cancer under first-line treatment. Gut 2021;0:1–10. doi:10.1136/gutjnl-2021-324852.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-H.K

转自：中国医学论坛报今日肿瘤

2022年06月23日

万志斌

华中科技大学同济黄州医院 | 肿瘤内科

Neo-RAS相关研究进展，是结直肠癌治疗领域一个新的热点。

2022年06月23日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

RAS基因检测近年来已成为转移性结直肠癌（mCRC）的标准检测流程，其检测结果用于指导一线治疗用药