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今日说精准 | 【2021 ESMO回顾】结直肠癌精准诊断研究荟萃

2022年06月12日

2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于2021年9月16日至21日以线上会议形式召开。全球肿瘤学界专家学者云端相聚，共议前沿新知，分享肿瘤领域重磅研究进展。

近年来，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检技术越来越成熟，使得肿瘤治疗监测和全程管理成为可能。在结直肠癌（CRC）领域，ctDNA检测指导的CRC精准诊断与治疗相关研究在本届ESMO年会备受关注，Neo-RAS、rechallenge以及检测发展回顾等研究也成为近年肿瘤大会热点之一，本文精选4篇与读者分享。

【477P】美国转移性结直肠癌（mCRC）患者一线治疗前检测的选择

本研究回顾分析了过去8年，美国mCRC患者分子检测的应用变化和发展情况。数据来自Flatiron Health数据库（超过280家医院和800个中心），分析纳入了2013-2020年间，18679名已接受一线治疗的IV期mCRC患者^[1]。

分析结果显示，根据一线治疗开始的年份，从2013年（40.6%）到2020年（55.3%），RAS检测率有所增加；BRAF检测率增长明显，从2013年较低的11.0%，到2020年底增长到与RAS检测率相当（51.7%）；MSI检测率增幅最大（2013年为19.7%，2020年为76.0%）（图1）；并且，所有生物标志物的检测方法中，NGS的占比增长明显（图2）。

图1 2013-2020年mCRC分子检测率变化

图2 2013-2020年mCRC分子检测方法占比变化

本研究显示，从2013年-2020年的8年间，美国mCRC患者RAS检测有适度增加，BRAF和MSI检测率增长明显。不过，与其他癌症类型相比，mCRC的检测率仍相对较低，例如约90%的NSCLC患者接受了至少一项生物标志物检测^[2,3]。因此，结直肠癌的检测率仍需要提高，分子检测对临床治疗决策至关重要。

【417P】液体活检指导西妥昔单抗在mCRC患者中的再挑战

“西妥昔单抗再挑战”在RAS野生型（WT）CRC患者中是一种极具前景的治疗策略，但目前缺乏明确的选择标准。近期，几项基于ctDNA检测指导西妥昔再挑战的研究数据显示出更高的缓解率（RR）（表1）。

表1 ctDNA指导下的再挑战临床研究汇总

本次大会报道了Marco Puzzoni等^[4^]人的研究，纳入26例基线时ctDNA显示RAS和BRAF野生型的CRC患者，给予西妥昔单抗再挑战。结果显示：

图3 再挑战疗效的影响因素分析

总体人群的RR为25.0%，中位总生存期（mOS）为5.0个月，中位无进展生存期（mPFS）为3.5个月。
先前抗EGFR应答和无应答与延长的mPFS（5.0个月 vs 2.0个月，p=0.048）相关（图3a）。
无抗EGFR间隔>14个月和无抗EGFR间隔<14个月与延长的mPFS（7.0个月 vs 3.0个月，p=0.013）相关（图3b），并与延长的mOS（13.0个月 vs 5.0个月，p=0.013）相关。
无抗EGFR间隔>16个月和无抗EGFR间隔<16个月与延长的mPFS（未达到 vs 3.0个月，p=0.002）相关（图3c），并与延长的mOS（13.0个月 vs 5.0个月，p=0.002）相关。
既往治疗线数>2与延长的mPFS（4.0个月 vs 1.0个月，p=0.041）相关（图3d），并与延长的mOS（7.0个月 vs 1.0个月，p=0.034）相关。

液体活检在西妥昔单抗再挑战临床实践中发挥重要作用。本研究结果表明，抗EGFR间隔时间是mOS和mPFS的重要预测因子（RR:57.1%），合理选择再挑战策略的时机和先前抗EGFR治疗的缓解情况或是这种再挑战治疗成功的关键。

【65P】中国结直肠癌患者ctDNA突变检测对比研究

ctDNA检测不可避免会存在“假阴性”问题，可能延缓有效的临床干预。来自我国广东省第二人民医院的团队发表了mCRC患者ctDNA检测和配对组织检测的对比研究，在本次ESMO大会以Poster展示^[5]。

研究共纳入577例CRC患者，采用189基因panel进行组织和血浆检测（组织和血浆取自同一时期）。在患者肿瘤组织中共检测到887个突变，其中204个突变（定义为第1组muts）在血浆样本中检出；另外683个突变（定义为第2组muts）在血浆中未检出（图4A）。在第1组muts中，APC、TP53和KRAS的突变率分别为25%、22%和6%，而在第2组muts中，突变率分别为3%、0.3%和0.1%（图4B）。

在另一个接受纵向ctDNA检测（中位最长监测时间为123天）的332例患者队列中，共检测到127个第1组muts，其中106个突变在后续监测的血浆样本中有检出，APC、TP53和KRAS基因的突变率分别为25%、26%和9%，而在21个后续血浆样本未检出突变中分别为36%、20%和0.04%（图4B）。

另外值得注意的是，在102例KRAS突变型患者中，有2例在后续动态监测中KRAS转为野生型，即“Neo-RAS”^[6]。本研究中“Neo-RAS”的比例为1.96%，低于其他研究报道的比例^[7]。

本研究揭示了mCRC患者APC、TP53和KRAS基因在血浆ctDNA中检出率较高；对KRAS突变型的患者进行动态监测时需要注意“Neo-RAS”的现象。

图4 577例CRC检测结果分析

【386O】曲妥珠单抗（DS-8201）治疗HER2表达mCRC患者的生物标志物探索性分析（DESTINY-CRC01）

曲妥珠单抗（DS-8201）获批用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，并相继在胃癌、肺癌显示出亮眼的临床数据。在本次ESMO大会上，研究者带来了曲妥珠单抗（DS-8201）治疗转移性结直肠癌的研究数据^[8^]。

研究方案设计按HER2表达状态分为3个队列（队列A：IHC3+或IHC2+/ISH+；队列B：IHC2+/ISH−；队列C：HER2 IHC1+），主要研究终点是客观缓解率（ORR），值得注意的是，研究同时纳入生物标志物分析作为探索性终点（检测方案和时间点如图5）。

图5 DESTINY-CRC01研究中探索性生物标志物分析

图6 不同生物标志物状态的ORR

研究结果显示，HER2表达水平较高的患者ORR更高（图6），队列A（HER2 IHC3+）比队列B（IHC2+/ISH−）的获益更明显（8.3个月 vs 4.1个月）。探索性生物标志物分析结果显示，ctDNA中有无RAS或PIK3CA突变均观察到临床获益，但RAS野生型的mPFS更长（7.6个月 vs 4.1个月），PIK3CA野生型的mPFS也更长（7.3个月 vs 4.1个月）。并且，在疾病进展时患者的ctDNA中检测到一些获得性突变，如TP53、BRAF、PIK3CA、JAK1等。

研究提示了mCRC患者分子检测对DS-8201的潜在预测和指导意义，再次说明了mCRC患者接受分子检测的重要性。

小结：

ctDNA是一种无创、便捷、可用于动态检测的检测方法，在结直肠癌中具有广阔的应用前景。在本届ESMO大会上，众多以ctDNA为思路的研究频频亮相。在结直肠癌，包括“Neo-RAS”、再挑战和动态监测等相关研究成为热点之一。分子检测对于mCRC患者的治疗有重要指导意义，未来应进一步提高和拓展分子检测在临床的应用，为mCRC患者精准治疗带来更多获益。（赞助公司：Merck 默克）

参考文献：

[1] Heinz Josef Lenz, et al. Utilisation and predictors of genomic testing prior to first-line (1L) therapy in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). 2021 ESMO. 477P.

[2] Gondos A, et al. J Clin Oncol 2020;38:9592;

[3] Robert NJ, et al. J Clin Oncol 2021;39:9004.

[4] Marco Puzzoni, et al. Liquid biopsy driven anti-EGFR rechallenge in metastatic colorectal cancer. 2021 ESMO. 417P.

[5] Xiancheng Zeng, et al. Preference for detection of circulating tumor DNA mutations in Chinese colorectal cancer. 2021ESMO Poster 65P.

[6] Alexander Baraniskin, et al. Clonal selection of RAS mutant metastatic colorectal cancer into RAS wild-type during first-line Therapy - NeoRAS wild type in mCRC. 2020 WCGC Short Oral 33.

[7] Raimondi C, et al. Transient disappearance of RAS mutant clones in plasma: a counterintuitive clinical use of EGFR inhibitors in RAS mutant metastatic colorectal cancer. Cancers. (2019) 11:E42.

[8] Aalvatore Siena, et al. Exploratory Biomarker Analysis of DESTINY-CRC01, a Phase 2, Multicenter, Open-Label Study of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd, DS-8201) in Patients With HER2-Expressing Metastatic Colorectal Cancer. 2021ESMO 328O.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-H.K

转自：中国医学论坛报今日肿瘤

2022年06月23日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

结直肠癌精准诊断研究荟萃