首页 > 文章详情

今日说精准 | ctDNA检测可指导结直肠癌治疗决策，助力全程管理

2022年06月10日

不同于肿瘤组织活检，液体活检是一类非侵入性病理检测方法，其操作简便、无创、可多次检测，在结直肠癌（CRC）早期诊断、治疗选择、预后监测、疗效评估等方面具有极大的潜力。

循环肿瘤DNA（ctDNA）的出现使得病理学层面的肿瘤治疗监测和全程管理成为可能，在CRC领域同样有很多研究和理念在不断更新迭代。本期【今日说精准】将结合《日本肿瘤内科学会（JSMO）临床指南：结直肠癌治疗的分子检测》（以下简称“《JSMO指南》”）^[1]和2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的最新研究（CHRONOS研究）^[2]，从微小残留病灶（MRD）检测、用药策略、耐药监测和后线用药（再挑战治疗）等4个方面，为大家带来ctDNA的前沿进展，以飨读者。

JSMO：ctDNA与MRD检测推荐

在进行治疗后，肿瘤患者体内可能残留极少量的肿瘤细胞，短期内可能没有症状，甚至无法通过传统方法检测到，而这些残留的肿瘤细胞可能会继续增殖，导致肿瘤复发，这一现象称为MRD。

本次更新的2021年第四版《JSMO指南》中，对ctDNA用于MRD和复发检测作了如下推荐：（1）建议根据可切除CRC患者的复发风险进行ctDNA检测，以此来确定最佳的围手术期化疗方案；（2）建议使用有质量保证的panel来检测MRD。【推荐强度：R（10人）】

注（下同）：证据等级由高到低分为强烈推荐【SR】、推荐【R】、专家共识【ECO】和不推荐【NR】，推荐强度由专家组成员（共10人）投票决定。如果在投票中得到70%以上成员的同意，即定为集体意见。

MRD与癌胚抗原（CEA）和糖类抗原（CA19-9）相比，ctDNA的血浆半衰期极短。因此，如果肿瘤患者在根治性切除后没有肿瘤细胞残留，那么ctDNA会迅速从血液中“消失”。基于ctDNA的这一特性，目前有诸多二代测序（NGS）技术正在开发中，以期能够通过检测MRD ctDNA，来帮助识别高危复发患者，并指导辅助化疗决策。

JSMO：ctDNA与用药策略

本次《JSMO指南》中，对ctDNA用于指导抗EGFR治疗作了如下推荐：（1）建议采用ctDNA检测来评估抗EGFR单抗治疗不可切除CRC的适用性，并监测其治疗效果；（2）使用已验证有效的方法来进行检测。【推荐强度：SR（1人），R（9人）】

对于转移性结直肠癌（mCRC）患者而言，RAS（KRAS/NRAS）检测是基础，可用于指导一线治疗方案。使用ctDNA的RAS检测具有样本周转时间（TAT）短的显著优势，而不需要进行肿瘤组织收集。OncoBEAM^TM RAS CRC试剂盒于2019年7月在日本获批用于ctDNA的RAS检测，基于此，在日本的相关研究中已经显示RAS突变的ctDNA检测和组织活检一致率达到86.4%，但单纯肺转移患者例外，因此选择检测方案时仍需谨慎。

JSMO：耐药监测与新药选择

本次《JSMO指南》中指出，（1）建议采用基于ctDNA的综合基因组分析，来评估分子靶向药物对不可切除CRC患者的获益；（2）使用已验证有效的方法来进行检测。【推荐强度：R（8人），ECO（2人）】

包括KRAS、NRAS、BRAF突变等在内的多基因组异常可能和耐药的发生有关，这些异常可在RAS野生型mCRC接受抗EGFR单抗治疗后的ctDNA中检测到。

图1 《JSMO指南》中关于ctDNA检测临床应用的推荐示意图

图2 《JSMO指南》对液体活检和组织活检的检测时间点推荐

“再挑战”：ctDNA指导后线治疗

基于上述的《JSMO指南》，ctDNA检测可以监测耐药性，而抗EGFR单抗治疗耐药性的产生，主要与RAS突变和EGFR的胞外域克隆有关。研究显示，停止抗EGFR治疗后，患者的RAS/EGFR等位基因频率下降，导致肿瘤敏感性恢复，这也是支持“再挑战”治疗的理论依据之一。

近年来，抗EGFR单抗“再挑战”策略是学术研究的热点之一，且已有一系列研究证实了这种治疗策略对mCRC患者个体化治疗的临床价值。2018年在JAMA上发表的CRICKET研究证实了抗EGFR单抗对于RAS WT mCRC患者“再挑战”治疗安全有效^[3]，此后2019年ASCO会议上报道的EPIC研究则进一步提供了抗EGFR单抗“再挑战”策略的临床依据^[4]。2020年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上公布了一项CVAE II期临床研究^[5]，提示抗EGFR单抗联合avelumab“再挑战”治疗RAS WT mCRC患者安全、有效，且耐受性好。

基于现有的研究结果，Andrea Sartore-Bianchi等通过监测ctDNA中RAS、BRAF和EGFR的突变状态，进一步明确再挑战治疗的疗效，相关研究（CHRONOS）结果已发表于2021 ASCO^[2]。这是一项多中心Ⅱ期临床试验，纳入ECOG PS评分为0-2分的RAS/BRAF WT mCRC患者，达到客观缓解[部分缓解（PR）/完全缓解（CR）]后，在包含抗EGFR单抗治疗的任意线数中发生疾病进展（PD）。通过液滴数字PCR(ddPCR)和NGS分析ctDNA，监测RAS、BRAF和EGFR胞外域WT状态，直至最后一次无抗EGFR单抗治疗。

CHRONOS研究结果显示，52例接受了液体活检的患者中，有36例（69%）ctDNA结果为RAS / BRAF / EGFR突变阴性，其中27例纳入4家研究中心进行。患者的中位年龄为64岁（范围：42-80）；ECOG PS评分为0分的占50%，1分的占46%，2分的占4%；经抗EGFR单抗一线治疗者占63％，二线治疗者占15％，二线以上治疗者占22%。本研究达到了主要研究终点，客观缓解率（ORR）为30%（95% CI：12-47%），全部为获得PR者（8/27）；获得疾病稳定（SD）的占40%（95% CI：24-59%），获得>4个月持续SD状态的占8/11。因此，疾病控制率（DCR）（PR+持续4个月以上SD）达到了59%（95% CI：41-78%）。中位无进展生存期（PFS）为16周；中位反应持续时间为17周。安全性方面，最大的药物毒性为G3级皮肤反应，发生率19%。

基于本试验的数据，研究者指出，与基于临床的“再挑战”相比，ctDNA驱动的“再挑战”治疗具有3个优势。第一，可以根据肿瘤的实际分子表型、治疗的时间间隔、先前接受的治疗方案、肿瘤的位置等因素来筛选患者。第二，可以避免携带耐药突变患者的潜在无效治疗风险。第三，可以提高ORR。综合来看，本研究结果提示，液体活检驱动的抗EGFR单抗再挑战治疗，可以使约1/3的患者进一步获得客观缓解。因此，通过ctDNA检测进行基因分型，或可指导抗EGFR单抗再挑战治疗，并可纳入mCRC全程管理之中。

小结

近年来，随着基因靶向治疗的发展，寻求安全、有效、精准的检测方法成为了迫切的临床需求。ctDNA检测方便快捷、安全性好、成本更低，在CRC精准治疗领域具有广阔的应用前景。抗EGFR单抗“再挑战”治疗为患者带来更多希望，ctDNA检测在其中扮演了不可或缺的角色，助力mCRC治疗全程管理。期待日后进一步研究的开展和数据的公布，为mCRC患者精准治疗带来更多获益。（赞助公司：Merck 默克）

参考文献

[1] Japanese Society of Medical Oncology Clinical Guidelines Molecular Testing for Colorectal Cancer Treatment, 4th Edition.

[2] Andrea Sartore-Bianchi, et al. Phase II study of anti-EGFR rechallenge therapy with panitumumab driven by circulating tumor DNA molecular selection in metastatic colorectal cancer: The CHRONOS trial. 2021 ASCO.

[3] Cremolini C, Rossini D, Dell'Aquila E, et al. Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan: A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol, 2018.

[4] Alberto F. Sobrero, et al. Retrospective analysis of overall survival (OS) by subsequent therapy in patients (pts) with RAS wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving irinotecan ± cetuximab in the EPIC study. 2019 ASCO. Abstract 3580.

[5] Erika Martinelli, et al. Avelumab plus cetuximab in pre-treated RAS wild type metastatic colorectal cancer patients as rechallenge strategy: the phase ⅡCAVE (Cetuximab-AVElumab) mCRC study. 2020 ESMO.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-H.K

转自：中国医学论坛报今日肿瘤

2022年06月23日

万志斌

华中科技大学同济黄州医院 | 肿瘤内科

ctDNA检测方便快捷、安全性好、成本更低，在CRC精准治疗领域具有广阔的应用前景。

2022年06月23日

王根彩

丰县人民医院 | 肿瘤外科

对ctDNA用于MRD和复发检测作了如下推荐：（1）建议根据可切除CRC患者的复发风险进行ctDNA检测，以此来确定最佳的围手术期化疗方案；（2）建议使用有质量保证的panel来检测MRD。

2022年06月23日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

ctDNA检测可指导结直肠癌治疗决策，助力全程管理