靶向治疗彻底打破了驱动基因突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗僵局，大幅提高了患者的生存时间，且不良反应可控，尤其是被誉为“钻石突变”的ALK融合突变，甚至有望通过靶向治疗达到慢病管理。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在6月3-7日于美国芝加哥正式召开，会上公布了许多ALK+晚期NSCLC关键靶向药物的前沿学术资讯。【肿瘤资讯】特邀世界靶向治疗领域的顶级专家——美国科罗拉大学的Ross Camidge教授以及河南省肿瘤医院王慧娟教授，点评2022 ASCO ALK+ NSCLC靶向治疗最新进展，探讨ALK-TKIs如何排兵布阵等广大临床医师关注的焦点问题。
医学博士、胸肺内科医师、教授
美国科罗拉多大学胸肺内科学系主任
研究领域专注於肺癌的研究和治疗
2018 ASCO Alex研究数据更新第一作者
曾担任多个国际性临床试验的课题组长
在JCO、JTO和新英格兰医学杂志等著名医学期刊发表了超过150篇文章
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员会 常委
CSCO患者教育专家委员会 常委
CSCO免疫治疗专家委员会 常委
国际肺癌研究会(IASLC) 会员
河南省抗癌协会青年理事会 常务理事
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会第二届青年委员会 委员
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 副主委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常委
ALK+ NSCLC靶向治疗前沿学术资讯一览
ASCO更新- ALTA-1L中布格替尼治疗ALK TKI初治的ALK+ NSCLC患者靶病灶疗效强度与预后的关系
介绍
在II期ALTA试验中(NCT02094573) ，经药物治疗后靶病灶缩小的程度与布格替尼治疗克唑替尼耐药晚期ALK+ NSCLC患者的PFS和OS相关。本文研究了III期ALTA-1L (NCT02737501)试验中靶病灶缩小程度与患者PFS和OS的关系。
患者以1:1的比例随机接受布格替尼180 mg qd（7天导入90 mg；n=137）或克唑替尼250 mg bid（n=138）治疗。由独立评审委员会 (BIRC)根据RECIST v1.1进行评估，按靶病灶从基线至最大缩小程度进行分组：0–50%组、51%–75% 组和76%–100%组 。
结果
1.在研究结束时（最后一次随访患者：2021年1月29日），布格替尼组中的 124/137例患者和克唑替尼组中的125/138例患者有≥1个可评估的靶病灶，分别有女性（布格替尼/克唑替尼）51%/59%；中位年龄57.5/60.0岁，中位随访时间40.8/15.7个月（Table 1）。
2.在布格替尼/克唑替尼组中，分别有56%/34%的患者靶病灶出现76%-100%缩小，27%/30%的患者靶病灶出现51%-75%缩小，16%/35%的患者靶病灶出现≤50% 缩小。与克唑替尼组相比，布格替尼组有更多的患者靶病灶缩小> 75%（P = 0.0005），Cochran-Armitage趋势分析表明，从所有靶病灶缩小程度亚组来看，与克唑替尼组相比，布格替尼组疗效明显更好（P<0.0001)，布格替尼组中的大多数患者靶病灶都有 76%–100%缩小（Table 2）。
3.与靶病灶缩小≤50%的患者相比，接受布格替尼或克唑替尼治疗且靶病灶缩小>50%的患者发生PFS事件的风险较低（布格替尼HR [95% CI]：51%–75%组0.58 [0.29–1.18]；76%–100%组0.23 [0.12–0.46]；克唑替尼HR [95% CI]：51%–75%组0.68 [0.41–1.12]；76%–100%组0.26 [0.15–0.45]），OS事件也有相同趋势（布格替尼HR [95% CI]：51%–75% 组0.39 [0.17–0.89]; 76%–100%组0.15 [0.07–0.35]; 克唑替尼HR [95% CI]：51%–75% 组0.43 [0.21–0.85]; 76%–100% 0.23 [0.10–0.50])。较长的中位PFS、中位OS以及较高的 4年预估OS 均与两组中靶病灶缩小的程度相关。
结论
在这项探索性事后分析中，布格替尼显示出比克唑替尼更强效缩小患者靶病灶。与靶病灶缩小≤50% 的患者相比，>75% 的患者PFS或OS事件的风险显著降低。临床试验资料：NCT02737501。
ELCC更新-布格替尼对比克唑替尼在ALK阳性NSCLC患者中的疗效: ALTA-1L最终结果
ALTA-1L是一项布格替尼与克唑替尼头对头对照的国际、多中心、III期研究。该研究在第一次中期分析中，结果具有统计学意义。在第二次中期分析中，布格替尼保持由独立评审委员会（BIRC）评估的与克唑替尼相比无进展生存期(PFS)的优势(HR: 0.49;P < 0.0001)。在基线时有脑转移的患者中，BIRC评估的PFS的HR为0.25(95% CI，0.14-0.46;P < 0.0001)。总生存率仍未成熟(HR:0.92;95%CI,0.57- 1.47)。
图1.ALTA-1L研究设计
研究结果：最后一例患者最后一次随访是在2021年1月，距最后一名患者入组约3.5年。中位随访时间：布格替尼组，40.4（0-52.4）个月；克唑替尼组，15.2（0.1-51.7）个月。在研究结束时，布格替尼组58例患者（42%）和克唑替尼组的16例患者（12%）仍在服用研究药物。
65例患者（47%）从克唑替尼组交叉至布格替尼组：在 这 6 5 例 患 者 中，布 格 替 尼 组 治 疗 的 中 位 时 间 为 1 7 . 3（0.1-37.5）个月。克唑替尼组中基线伴有脑转移的患者，19/41例患者（46%）交叉至布格替尼组。23/65例患者（35%）到研究结束时仍使用布格替尼。
31%的布格替尼组患者和72%的克唑替尼组患者序贯了ALK TKI治疗。
图2.ALTA-1L研究的主要研究终点PFS
图3.基线脑转移患者的总体PFS
图4.基线脑转移患者的颅内PFS
安全性方面，布格替尼组观察到较高的3-4级不良事件主要是由于无症状的实验室血液生化指标。
表2.ALTA-1L的安全性分析
ALTA-1L的最终结果显示疗效和安全性与2个中期分析一致，治疗时间更长（布格替尼组中位随访40.4个月）。布格替尼组显示出优于克唑替尼组的mPFS，进展或死亡风险降低了52%。布格替尼组显示优异的颅内疗效，与克唑替尼组相比，所有患者颅内进展风险降低56%，基线有脑转移的患者颅内进展风险降低71%。
最终分析时OS仍处于未成熟阶段（30%事件发生率），两组OS相似（HR: 0.81;95%CI,0.53 - 1.22）。尽管有47%交叉率，但基线脑转移患者中，布格替尼组与克唑替尼组的OS曲线，HR为0.43，基线伴脑转移患者4年的OS率高达71%，表明使用布格替尼作为第一种ALK抑制剂的脑转移患者的生存获益。在接受或未接受化疗的患者中，布格替尼组BIRC评估的PFS和确认的ORR都优于克唑替尼组。
最终的ALTA-1L结果证实，与克唑替尼相比，布格替尼组显著改善患者的PFS，且安全性良好。这些结果支持布格替尼作为初治的ALK+NSCLC的标准治疗选择。
2022 ASCO Abstract 9075. 布格替尼在日本ALK+NSCLC患者中的应用：II期J-ALTA试验最终结果
J-ALTA是一项单臂、多中心、开放标签的研究，包括 ALK TKI初治和难治扩展队列。难治扩展队列主要包含阿来替尼难治组。
共纳入104例患者：TKI难治队列包含72例患者，TKI初治队列包含32例。截至2021年7月28日（最后一位患者末次随访），TKI难治队列的中位随访时间为24.2个月[阿来替尼耐药组（n = 47），23.0个月]，TKI初治队列的中位随访时间为22.1个月。
IRC评估确认的客观缓解率（ORR）在阿来替尼耐药组中为34%（95%CI：21-49），其中16例为部分缓解（PR），在总体TKI难治队列中为32%（21-44；22个PR）。在TKI初治队列中，IRC评估的24个月无进展生存期（PFS）为73%（90% CI：55-85）；mPFS尚未达到，其中在22例(47%)发生OS事件的患者中，mOS为28个月(95%CI：16-NR)。
J-ALTA研究疗效分析
布格替尼在TKI难治和初治ALK+NSCLC患者的最终疗效和安全性结果与之前的J-ALTA分析一致，在这两个队列中都没有观察到新的安全性事件。无论TKI治疗史如何，布格替尼均表现出良好的获益-风险特征，是日本ALK+NSCLC患者的重要选择。临床试验资料：NCT03410108。
中外名家点评：新型ALK抑制剂布格替尼中国获批，改写中国ALK阳性NSCLC一线治疗格局
二代ALK-TKI，肺癌精准治疗典范
王慧娟教授：ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶。2007年在NSCLC中被鉴定出ALK基因重排。2011年第一代ALK-TKI上市。不同于EGFR突变靶向药物的二线广谱治疗模式，ALK-TKI是先检测后治疗，开创了肺癌精准治疗的典范。
ALK是NSCLC中第二大常见的驱动突变基因，我国ALK突变阳性NSCLC的发病率不高，约3%~7%。但是ALK突变的患者大部分是相对年轻的肺腺癌患者，平均发病年龄比EGFR突变人群年轻10岁，且恶性程度较高，整体来看脑转移发生率也非常高，30%的初诊患者伴有脑转移[1]。在治疗过程中又会有约60%的患者出现脑转移[2]。目前，对于ALK靶点的研究已十分深入，通过对靶向药物的续贯应用，目前ALK阳性患者的中位生存时间甚至可以达到8年。目前，临床上不仅有一代的ALK-TKI，而且有二代的，如布格替尼，此外三代药物也即将上市，极大丰富了ALK的临床选择。
百花齐放利患者，高效低毒是首选
Ross Camidge教授：对于ALK突变NSCLC，目前有许多药物可供选择，医生在临床决策时需要考虑诸多因素。
首先是患者当前的状态。对于克唑替尼耐药之后的二线治疗用药，布格替尼不失为理想的选择。布格替尼在不同的研究中都获得了较长的中位无进展生存期（mPFS），且在一线用药也能带来出色的疗效。布格替尼和阿来替尼一样，在临床研究中不论是PFS还是疾病控制率（DCR）等数据都非常亮眼。
ALK突变阳性肺癌的治疗已经进入了百花齐放的时代，制定治疗方案时不仅要考虑疗效，也不可忽视安全性问题。在真实世界的临床实践中，布格替尼因不良反应导致药物减量的发生率约为15%，这和我的临床经验也相符合。此外，大部分患者药物减量是因为无症状的血液学检测异常，肌酸磷酸激酶、淀粉酶或脂肪酶升高等。从生活质量数据来看，与克唑替尼相比，布格替尼是首个实现疗效与安全性显著获益的ALK TKI[3]。
除了耐受性较好外，布格替尼由于每天只需服用一片，患者的用药负担也较轻。
不良反应轻微、可控，剂量爬坡更好耐受
Ross Camidge教授：从我的用药经验来看，布格替尼总体耐受性较好，但有两点值得注意。
第一，如果患者出现无症状的肌酸磷酸激酶、淀粉酶或脂肪酶升高，可以暂时忽略。如果患者出现肌肉疼痛或者明确的胰腺损伤，此时则需要采取一些措施，比如暂停用药，给予相应治疗，然后再重启布格替尼治疗。
另一点是布格替尼相关的特异性反应——早发性肺部疾病(EOPE)。EOPE有别于其他靶向药物导致的肺炎，二者的发病机制和疾病转归不同。普通TKI导致的肺炎潜伏期较长，且严重程度和药物暴露时间成正比。布格替尼相关EOPE发生在开始用药后的24-48小时之内，发生率约为3%~6%,且发生率和治疗线数有关。EOPE表现为非常早期的呼吸短促的症状，但是即使患者继续使用布格替尼治疗，其症状也可能会恢复[4]。我们团队去年发表的一项研究表明，90%服用布格替尼的患者在用药第一周时进行肺功能检测，都会发现一氧化碳弥散量（DLCL）和氧气输送能力下降，但随后就会恢复，且患者无明显症状[5]。而出现EOPE的患者可能是由于DLCL下降较多（20%）而无法耐受。我们推测潜在原因是药物引发了肺部血管收缩，但随着暴露时间增加，肺部血管又逐渐松弛。值得注意的是此时是可以坚持用药的，也无需进行剂量调整，因为患者最终会得以恢复。
我们建议的剂量是初始服药第一周用药剂量为90mg,随后在第8天增至180mg，这足以让绝大部分患者以较低的剂量顺利度过第一周，当剂量增加时，大部分患者能够耐受。但如果患者出现非常明显的不适，可以进行更为缓慢的剂量爬坡，譬如3天服用30mg的剂量，随后60mg、90mg,直至第10天时提高至180mg的剂量。此外，如果患者因为特殊原因不得不停药，当停药时间超过一个月，再次服药时不能直接从180mg的剂量开始，而需重启剂量爬坡。
精准化打击ALK靶点，脑转移患者最佳选择
王慧娟教授：一代ALK-TKI克唑替尼虽然对ALK靶点的有效率较高，但是患者的中位无进展生存期（mPFS）相对较短，仅10个月左右，因为40%以上的患者都会因脑转移的出现而发生进展。
基于其治疗特性，我们开发的二代ALK TKI主要弥补了一代ALK TKI的不足。首先是更加精准化的打击ALK靶点，其次是致力于提高脑转移患者的疗效。
布格替尼就是在这样的基础上进行研发设计的，它也被称为2.5代的ALK-TKI。为什么是2.5代ALK-TKI？首先从布格替尼的一线研究来讲，ALTA-1L研究是一项全球多中心的Ⅲ期随机临床试验，入选的是没有经过任何的其它治疗的ALK阳性的晚期NSCLC患者，随机接受布格替尼180mg（前7天90mg导入）和克唑替尼250mg治疗。最终数据显示，布格替尼组独立评审委员会评估的总体mPFS为24个月，克唑替尼组是11.1个月，研究者评估的PFS则更长，达30.8个月，而克唑替尼组仅9.2个月[6]。
因为ALK阳性患者脑转移的发生率很高，所以两组都有1/3的患者初诊时已经伴有脑转移。在临床试验研究设计中还着重关注了初诊就有脑转移的患者使用布格替尼的疗效。在初诊就有脑转移，且脑部病灶可评估的患者中，布格替尼的颅内客观缓解率（iORR）达78%，克唑替尼仅26%。对于有不可评估脑转移病灶的患者而言，布格替尼组的PFS也达到了24个月，而克唑替尼组只有5.6个月。因为我们知道脑转移患者本身治疗效果比非脑转移患者差，所以整体来看布格替尼对脑转移患者的疗效是非常好的。
当样本量进一步扩大，包括所有入组的脑转移和非脑转移的患者。整体来看，布格替尼推迟颅内进展的时间达到了44.1个月，即约三四年的时间内患者不会出现脑内的病灶进展。而克唑替尼组约21.2个月。因此整体的颅内疾病进展风险下降了56%，布格替尼在脑转移患者中的疗效十分优异。
双靶药物，针对耐药更具优势
王慧娟教授：布格替尼是一种双靶药物，除了ALK，其对EGFR T790突变也是有效的。
对于一线接受过克唑替尼治疗失败之后的患者，塞瑞替尼作为二线治疗的PFS是5.4个月，阿来替尼是9.6个月，国产的恩沙替尼也是9.6个月，但是布格替尼的mPFS是16.7个月，即mPFS翻倍。
其中一个很重要的原因是一代的克唑替尼耐药之后可能有一些旁路被激活，而布格替尼因为具有双靶的优势，所以在耐药领域有突出的表现。因此对于克唑替尼治疗失败之后的患者，布格替尼可以作为二线续贯治疗的首选，并且在此类患者中续贯治疗之后的mOS也可达40.6个月。
目前二代的ALK TKI都已经上市。我们发现所有的二代ALK TKI都有一个共同特点，即它们作为克唑替尼耐药之后的二线治疗，PFS都非常短，仅布格替尼相对较长。但是在一线治疗中，这些药物的整体mPFS都比较长，基本上都在两年以上。
所以说，从这个角度来看，目前临床上我们可能会越来越多的把二代的ALK TKI放在一线。目前我国的医保政策也支持把二代的ALK TKI用于一线治疗。
目前临床上较常用的二代的ALK TKI，一个是塞瑞替尼，另一个是阿来替尼。对于塞瑞替尼治疗失败之后的患者，接受布格替尼续贯治疗的一个小样本的临床研究显示，布格替尼的ORR达50%，mPFS是6.6个月。对于阿来替尼治疗失败之后的患者选用布格替尼续贯治疗，其ORR也可以达到40%，mPFS可达7个月[7]。以上数据表明：不论是一代的克唑替尼，还是目前临床上较广泛应用的塞瑞替尼和阿来替尼，布格替尼作为其后线的治疗选择，都具有独特的优势，在耐药领域，布格替尼是有非常好的疗效的。
疗效出色安全性良好，ALK阳性晚期NSCLC治疗再添新选择
Ross Camidge教授：布格替尼的关键性临床试验结果非常优异，可有效延长ALK阳性晚期NSCLC患者的生存期，提高患者生活质量，尤其对于脑转移患者疗效突出[8]。我认为布格替尼是继阿来替尼之后又一理想的用药选择，并且具有更好的耐受性。临床医师在为患者制定治疗方案时，还需要考虑经济成本和患者依从性，而布格替尼每天只需服用一片，在此方面极具优势。
目前布格替尼已在全球40多个国家及地区获得批准，布格替尼成功在中国上市，使得其可及性大大提高，让中国的ALK突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗有了更多更优的治疗选择。中国人口基数大，ALK阳性晚期NSCLC患者是个数量不小的群体，布格替尼在中国上市将惠及更多中国患者。也期待在未来的临床应用中，布格替尼可以为其他药物治疗后进展的患者带来新的治疗方案，让ALK突变NSCLC真正实现慢病化管理。
王慧娟教授：对于ALK靶点目前临床上已经有了非常多的药物上市。每种ALK-TKI都有其独特的作用机制和靶点。布格替尼不管在一线的治疗数据还是作为克唑替尼耐药之后的二线治疗数据，都有非常独特的优势，尤其对于脑转移患者。在初诊脑转移患者的研究中，布格替尼的4年OS率达71%，意味着2/3以上的脑转移患者存活超过四年，令人欣喜。
所以未来不管是针对一代还是二代的ALK-TKI耐药，还是作为一线首选的ALK-TKI治疗，对患者来讲都多了一个临床治疗选择，也丰富了医生的临床实践。布格替尼在我国获批上市，对患者而言是一个非常利好的消息，为ALK阳性的患者带来更多的治疗选择，延长患者生存。
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材料审批编号：VV-MEDMAT-70072
材料审批日期：6/2022
排版编辑：YYG
苏公网安备32059002004080号
