乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，近年来，乳腺癌在内分泌治疗联合靶向治疗方面取得了诸多治疗进展，成绩斐然。内分泌+CDK4/6抑制剂的联合方案用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌疗效显著。但是，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的耐药不可避免。研究表明，mTOR抑制剂可逆转ET±CDK4/6抑制剂耐药。2022年6月12日，弗隆®20周年&飞尼妥®乳腺癌适应症全国上市会——广州站隆重召开，国内多位乳腺癌专家，聚焦乳腺癌内分泌治疗联合靶向治疗前沿，进行了深入的学术交流和观点碰撞。在此，【肿瘤资讯】特对会议内容予以整理，以飨读者。
会议伊始，会议主席中山大学肿瘤防治中心王树森教授和中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授进行了欢迎致辞，提出了晚期乳腺癌内分泌治疗联合靶向治疗进展前沿的议题，诺华实体肿瘤负责人刘明先生进行了诺华肿瘤业务及乳腺肿瘤业务介绍，拉开了弗隆®20周年&飞尼妥®乳腺癌适应症全国上市会的序幕。本次会议特别邀请了国内多位乳腺肿瘤专家——广东省妇幼保健院张安秦教授、天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、福建省肿瘤医院医院刘健教授、中山大学肿瘤防治中心徐菲教授进行学术交流，希望大家能够有所收获。
后CDK4/6抑制剂+ET时代下依维莫司的应用
天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授：随着多种靶点抑制剂的出现，HR+/HER2- 晚期乳腺癌内分泌治疗已全面进入ET+靶向时代。CDK4/6抑制剂的问世改变了HR+/HER2-MBC一线治疗模式，进一步患者延长PFS，但是耐药不可避免。
CDK4/6抑制剂耐药涉及多条通路及靶点改变，PI3K/AKT/mTOR过度激活是导致ET±CDK4/6抑制剂耐药的主要原因之一。CDK4/6是PI3K/AKT/mTOR等多条促生长信号通路的共同下游靶点，PI3K/AKT/mTOR通路过度活化，会激活CDK通路，引发NSAI+CDK4/6抑制剂耐药，而mTORi可阻断PI3K/AKT/mTOR通路，逆转ET±CDK4/6抑制剂方案耐药。
在过去，依维莫司联合内分泌已应用于临床多年，显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存。BOLERO-2研究表明，依维莫司+依西美坦显著延长NSAI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中位PFS。BOLERO-5研究表明，依维莫司+依西美坦显著改善中国NSAI治疗进展的HR+/HER2-乳腺癌患者生存。同样，国内首个依维莫司RWE研究也得出，依维莫司联合内分泌治疗为中国HR+/HER2-转移性乳腺癌患者提供了合理的选择。YOUNGBC-9研究表明，依维莫司+依西美坦为中国CDK4/6i进展的乳腺癌患者提供了新选择。该研究提供了真实世界的数据，对于哌柏西利治疗进展后的患者，内分泌治疗联合哪种靶向治疗之间比较未见统计学差异，期待更多的研究结果提示如何选择。另外，依维莫司在真实世界或临床研究中常见不良事件多为1-2级，严重不良事件发生率低。
因此，NCCN、ABC5 等国外指南推荐依维莫司作为既往内分泌±CDK4/6抑制剂治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌推荐治疗方案；中国CACA-CBCS、CSCO指南亦推荐CDK4/6抑制剂治疗进展后的晚期乳腺癌使用依维莫司+ET方案。
HR+/HER2-MBC治疗新选择:ET+时代
任重道远：HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗概述
广东省妇幼保健院张安秦教授：根据2020WHO最新癌症报告显示，乳腺癌是中国女性第一大恶性肿瘤。晚期乳腺癌主要治疗目的是缓解症状、提高生活质量和延长患者生存期。因此，应优先选择毒性较小的治疗方案，只要情况允许，毒性较小的内分泌治疗优于细胞毒药物治疗。
不过临床研究证明了内分泌治疗相较于细胞毒药物的优越性，并且治疗中断率低。来自中国的真实世界大样本研究也表明，绝经后HR+/HER2-转移乳腺癌患者一线化疗中断率显著高于一线内分泌治疗。目前，中国HR+/HER2- MBC患者一线接受化疗的比例仍较高，但接受内分泌治疗的患者比例也逐渐上升。
那么，对于晚期乳腺癌患者推荐怎样的治疗方案？复发/转移、非内脏危象、辅助内分泌至复发间隔时间＞2年的HR+/HER2-晚期乳腺癌推荐使用内分泌治疗。指南建议：内分泌治疗有多种选择，可以依次进行，尽量延长患者进入化疗的时间。
但是，现有一线内分泌方案治疗9-16个月时，有一半患者发生疾病进展或死亡。50% HR+ MBCs 由于耐药不能从内分泌治疗中获益。那么，我们如何寻找晚期乳腺癌治疗的新策略？
百花齐放：HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗进入ET+时代
广东省妇幼保健院张安秦教授：HR+/HER2-乳腺癌已进入靶向治疗时代。其中，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗具有协同作用。基于循证医学证据，FDA批准CDK4/6抑制剂用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌。
CDK 4/6抑制剂一线研究表明，较单药内分泌治疗显著改善PFS, 但是疾病进展不可避免。CDK4/6抑制剂耐药机制主要分为肿瘤通路激活和细胞周期异常。而mTOR抑制剂可阻断PAM通路，逆转ET±CDK4/6抑制剂耐药。
YOUNGBC-9研究表明，依维莫司+依西美坦为中国CDK4/6抑制剂进展的乳腺癌患者提供了新选择。该研究提供了真实世界的数据，对于哌柏西利治疗进展后的患者，在众多后线治疗方案中，以依维莫司为基础的方案优势更为显著。此外，基于BOLERO-5研究，2022年1月30日，国家药监局批准依维莫司新增乳腺癌适应症。这是我国目前首个且唯一获批的用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的mTOR抑制剂。除了mTOR抑制剂，Alpelisib是唯一III期临床试验证实乳腺癌疗效的PI3K抑制剂，也在临床研究中证明了其在晚期乳腺癌患者治疗中的地位。综上所述，内分泌+靶向是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗优选方案。
依维莫司在乳腺癌的安全性管理策略
依维莫司不良事件临床特点
福建省肿瘤医院医院刘健教授：依维莫司不良事件不可忽视，临床研究或真实世界中依维莫司常见不良事件多为1-2级，3/4级严重不良事件发生率低。依维莫司导致的AE多发生在治疗前8周，未影响生存获益。依维莫司不良事件发生率在年龄、地域亚组间相似，不良事件发生率与治疗线呈正比，一线或二线治疗时，不良事件发生率低于后线治疗。临床研究及真实世界中依维莫司均显示耐受性良好，严重不良反应发生率低。依维莫司在乳腺癌中的最佳使用取决于对不良事件的适当管理，促进治疗，使患者获益最大化。
依维莫司治疗常见不良反应为口腔炎，可防可控，预防性使用含地塞米松漱口水明显降低口腔炎发生率。中国晚期乳腺癌患者依维莫司相关肺炎发生于治疗前4个月内，多无症状。此外，依维莫司导致的皮疹通常在治疗开始的一个月内出现，多为1-2级。
依维莫司-晚期乳腺癌-病例分享
中山大学肿瘤防治中心徐菲教授：患者基本情况：女，76岁。2004年9月确诊为乳腺癌。2004年11月行左乳癌改良根治术。病理诊断结果：乳腺浸润性导管癌。2017年2月，出现咳嗽；2018年3月呼吸困难，双侧胸腔积液，双肺结节。行支气管镜检查见左肺下叶结节。组织改变为转移性癌，考虑来自乳腺可能性大。
2018年4月11日行氟维司群联合依维莫司5mg治疗，呼吸道症状好转。2018年4月26日因口腔溃疡明显停用依维莫司，口服新广片及克林霉素。2018年5月初双下肢浮肿伴心率偏快，予利伐沙班处理，后左下肢浮肿明显好转。复查CT仍有心肌包液及双侧胸腔积液，考虑疗效为SD。予继续氟维司群联合依维莫司，加上环磷酰胺节拍口服。2018-10-9 自觉偶有双下肢浮肿，双肺可见斑片影。2019-4-11 右侧牙龈痛，低热。建议暂停依维莫司一周。2019-6-13 CT显示病灶SD，右下肺原有斑片影较前增大，无咳嗽、气促。建议原方案。2019-8-8 患者诉停用CTX后咽部不适症状好转，建议继续原有氟维司群联合依维莫司。随访至2022年4月28日，患者一般情况可，无特殊不适。建议继续原有方案。患者2004年确诊乳腺癌至今已18年，2018年复发转移服用依维莫司联合方案，至今已4年。
综上，乳腺癌确诊后，需要进行分子分型根据分子分型选择合适的治疗方案。HR+乳腺癌术后化疗结束需要接受长期内分泌治疗，有助于延缓疾病进展或复发，而对于内分泌耐药的晚期乳腺癌患者，依维莫司联合方案疗效更佳。
热点讨论
在讨论环节，南方医科大学李荣教授对于HR+/HER2- MBC一线CDK4/6抑制剂进展后的权衡和选择发表了自己的看法，针对耐药通路，PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂或将成为新选择，但仍需更多的临床试验数据予以验证。
中南大学湘雅医院王守满教授表示依维莫司2022年获批乳腺癌适应症给予了晚期患者全新的治疗选择，不过临床实践中的使用还需看具体情况。
中山大学孙逸仙纪念医院龚畅教授结合自己临床实践经验，认为40-50岁患者尤其容易发生内分泌耐药，新的联合治疗手段研究值得探索；而对于常见口腔炎的不良反应需及时预防，或通过减药/停药治疗。
南昌市第三医院曹亚丽教授讲述了HR+/HER2- 患者的治疗方法和间质性肺炎等不良反应需要注意，并表示未来依维莫司纳入医保将为患者带来更多获益。
此外，李荣教授考虑到药物的可及性和疗效，以及诸多临床证据，表示来曲唑作为乳腺癌内分泌治疗的基石药物，在实际临床应用中仍发挥着重要作用。
会议总结
大会最后，会议主席中山大学肿瘤防治中心王树森教授和中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授进行了大会总结。通过本次会议，大家对于晚期乳腺癌治疗的前沿进展进行了深度交流，碰撞出了诸多学术思维火花，希望这些火花能够成为未来我们学术研究的热点，产出高质量的研究结果，造福患者。
MCC号AFI22061279有效期2023-06-13，资料过期，视同作废。
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