2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）第58届年会于6月3日~7日（当地时间）在美国伊利诺伊州芝加哥以线上线下相结合会议形式举行。作为乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议之一，发布了诸多乳腺癌诊疗的最新研究成果，在本次大会上，HER2阳性晚期乳腺癌二线新标准药物T-DXd公布了DESTINY-Breast03研究安全性随访补充数据，T-DXd不负众望，显著临床获益的同时安全性总体良好可控。【肿瘤资讯】特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授，详解DESTINY-Breast03研究的最新结果和相关启示，以飨讲者。
首批教育部长江学者特聘教授、复旦特聘教授
复旦大学肿瘤、乳腺癌研究所所长；大外科兼乳腺外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委
中华医学会肿瘤学分会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
上海市医学会肿瘤专科委员会主任委员
第八届亚洲乳腺癌协会主席
St.Gallen乳腺癌大会专家团成员
全新突破，T-DXd站稳HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新标准地位
优效源于独特的药物设计
T-DXd作为新一代抗体偶联药物（ADC），为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来更好的生存改善，之所以能取得显著的疗效，主要得益于：1、荷载了新型拓扑异构酶I抑制剂DXd，细胞毒性强、杀伤力大，同时可避免交叉耐药；2、更高的药物抗体比例（DAR≈8），使得单位抗体可携带更多细胞毒药物进入肿瘤细胞；3、T-DXd为可裂解连接子，载药细胞膜通透力强，可发挥bystander killing effect杀伤靶细胞的同时对邻近细胞也有较强杀伤作用。T-DXd药物结构设计上的差异和优势，最终转化为患者临床疗效的极大改善。
成功挑战HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗
II期DESTINY-Breast01研究有力的验证了T-DXd针对HER2表达乳腺癌患者后线治疗的突破性疗效[1-2]。鉴于其取得的卓越临床数据，前移探索势在必行，DESTINY-Breast03研究应运而生，其在转移性乳腺癌（MBC）二线治疗领域展现出令人称赞的疗效与安全性。作为全球首个随机对照、III期临床试验，DESTINY-Breast03研究旨在头对头比较T-DXd与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或MBC患者中的疗效和安全性。
在2021 ESMO大会上的公布了DESTINY-Breast03研究结果[3]，与T-DM1相比，T-DXd具有高度统计学意义和临床意义的PFS改善（研究者评估的PFS 25.1个月vs.7.2个月）、ORR获益（79.7%vs. 34.2%）。随后2021 SABCS大会更新了关键亚组数据[4]：不论激素受体状态如何、既往帕妥珠单抗经治与否、是否内脏转移、既往治疗线数如何、以及是否合并脑转移，相比T-DM1，T-DXd都展现出显著的疗效获益，PFS和ORR与总人群一致。值得一提的是，T-DXd对基线伴有脑转移的患者，两组的ORR分别为67.4%和20.5%，且T-DXd较T-DM1的疾病进展率更低（48.8%vs.69.2%）。基于DESTINY-Breast03研究结果，ESMO MBC、ABC6、NCCN（2022 V3）以及国内权威指南CSCO等乳腺癌指南均推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗标准方案。
再展佳绩，DESTINY-Breast03研究的安全性随访数据与治疗结局
ASCO最新DESTINY-Breast03研究安全性随访数据：
本次ASCO大会上，DESTINY-Breast03安全性随访数据截至2021年9月7日，T-DXd和T-DM1组的中位治疗时间分别为16.1个月和６.９个月。结果显示：并未观察到T-DXd组中新发安全事件；T-DXd组和T-DM1组治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率相似；与停药相关TEAEs：T-DXd组38例患者(14.8%) vs T-DM1组19例患者(7.3%)。
深入分析表明，发生率≥20%的药物相关TRAEs主要包括：恶心、呕吐、疲劳、中性粒细胞减少、脱发、贫血、白细胞减少、食欲下降、血小板减少、腹泻、便秘。其中≥3级不良事件中T-DXd组恶心（6.6%）、疲劳（6.2%）、中性粒细胞减少（19.8%）、白细胞减少（6.6%）发生率要高于T-DM１；T-DM１组≥3级血小板减少的发生率为24.9%大约是T-DXd（7.4%）的3倍。在用药早期T-DXd组患者首次发生恶心、呕吐、脱发的风险相对更高，随着时间的推移趋势相对一致；两组疲劳的累积发生率和趋势相似。整体安全性数据与2021 ESMO公布的基本一致。值得注意的是T-DXd中发生首次停药或首次减量相关TEAEs的时间比T-DM1更晚，中位出现首次减量相关TEAEs时间：T-DXd 96天 vs T-DM1 19天。
药物相关ILD事件
ILD是T-DXd值得关注的不良事件，DESTINY-Breast01研究中，1级或2级ILD发生率为10.9%；3级或4级ILD发生率为0.5%；5级ILD发生率为2.2%，因此需注意肺部症状并仔细监测。在DESTINY-Breast03研究中，与T-DXd相关的ILD大多数判定为低级别：1级（2.7%）或2级（7.4%），3级ILD概率为0.8%，未发生4~5级ILD事件。本次的安全性随访数据与之前公布的数据相比，仅增加１例２级ILD，均未发生新的4级或5级事件，整体发生率并未因随访时间的延长而增加。 大多数事件通过持续跟进得以解决，至数据截止日期，57.1%（16例）的患者已从ILD中恢复或消退。
药物治疗引起的ILD越来越受到临床专家的重视，乳腺癌治疗中临床经典抗HER2靶向药物（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等）都有ILD发生风险的报道[5]。其他ADC药物像SYD985接受治疗的患者中有7.6%报告间质性肺病/肺炎，包括2例5级事件[6]。ILD发生后患者的后续治疗获益难免受到影响，因此对于这类不良事件，早期的识别，科学的干预尤为重要。
不同类型抗肿瘤药物引起ILD的疾病进程差异较大，可在用药后短时间内出现，如数日到数周，也可缓慢发生，如用药后数月[5]。药物所致ILD缺乏特异性临床表现和体征，轻症患者可无明显临床症状，一般通过影像学检查发现；病情进展可能出现干咳、逐渐加重的劳力性呼吸困难，部分可出现乏力、发热、皮疹等全身症状。
临床中应注意识别ILD高危人群[7]，对既往有肺部基础疾病的患者，在使用抗肿瘤药物过程中，若出现原有呼吸系统症状和/或体征加重，需排查是否为药物所致ILD[8]；胸部高分辨CT是评估ILD及随诊观察的重要手段，此外肺功能检测、肺组织病理活检、气管镜检查和支气管肺泡灌洗等可帮助ILD的诊断，必要时请呼吸科、感染科医生会诊，多学科协作对ILD的诊断、治疗有重要意义。使用T-DXd的患者建议留取基线资料，高危患者建议密切监测呼吸系统症状和/或体征，出现呼吸系统症状，即使只是轻度症状，也要尽快排除是否为ILD；呼吸系统症状进行性加重时建议适当提高检测的频率。
发生ILD事件后，可以按照分级管理的原则进行积极干预。
患者心声，DESTINY-Breast03研究患者报告结局（PRO）
随着乳腺癌领域药物治疗的不断突破，患者的总生存时间逐渐延长，患者对用药期间的生活质量也有了更高的要求。除了本次T-DXd的安全性随访数据更新之外，在不久前的2022 ESMO BC大会上，Giuseppe Curigliano教授报道了DESTINY-Breast03研究患者报告结局（PRO）。PRO终点评估计划为：第1、2、3用药周期评估一次，随后每2周期评估一次；治疗结束时评估1次；40天随访时评估1次；随后每三个月评估一次，直至随访结束。终点包括EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR45、EQ-5D-5L、Hospitalization（住院）。分析了各终点较基线变化、至最终恶化时间（TDD）及住院相关记录评估。
最终结果显示，两组Harmol患者问卷完成依从性均较高，基线时的完成率>97%，第3-27周期时的完成率>82%。基于EORTC QLQ-C30 GHS量表（主要PRO变量）以及其他特定关注的子量表的自基线平均改变，使用T-DXd可维持总体健康状况和生活质量（QoL）。与T-DM1相比（6.9[0.7-25.1]个月），T-DXd的中位（范围）治疗持续时间更长（14.3[0.7-29.8]个月）。
深入分析发现，对于所有预先设定的相关PRO变量，TDD的HR在数值上更倾向于T-DXd（HR范围为0.69-0.90），表明T-DXd治疗延缓了mBC患者的生活质量恶化。T-DXd（HR, 0.75）延缓疼痛症状的TDD尤其显著，对QoL有着深远影响。T-DXd vs T-DM1延缓至首次住院时间：中位数分别为219.5天 vs 60.0天。
与T-DM1相比，接受T-DXd治疗期间维持QoL并在预先设定的量表中延迟最终恶化的证据进一步支持了T-DXd vs T-DM1的疗效改善（包括优越的PFS）和可控安全性，从而支持T-DXd作为HER2+ MBC患者的标准治疗。
总结：
随着本次DESTINY-Breast03最新安全性数据的公布，T-DXd的安全性被证明是良好且可控的，T-DXd重新定义HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗标准已是众望所归。期待正在进行的系列Ⅲ期临床研究为T-DXd提供更多的的疗效和安全性循证医学证据，在保证乳腺癌患者安全和生活质量的基础上，能够为其带来长久持续的生存获益。
1.Tamura K, Tsurutani J, Takahashi S, et al. Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019;20(6): 816–826.
2.Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor activity and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-low-expressing advanced breast cancer: results from a phase Ib study. J Clin Oncol. 2020;38(17): 1887–1896.
3.Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINYBreast03 study.2021 ESMO.LBA1.
4.Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients (Pts) With HER2+ Metastatic Breast Cancer : Subgroup analyses from the Randomized Phase 3 DESTINY-Breast03 Study. 2021SABCS.GS3-01.
5.Sadowska AM, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(8):997-1006.
6.Synthon’s [vic-]trastuzumab duocarmazine (SYD985) granted FDA Fast Track designation for pre-treated HER2-positive metastatic breast cancer
7.Schwaiblmair M, et al. Open Respir Med J. 2012;6:63-74.
8.抗肿瘤药物相关肺损伤诊治专家共识.
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