2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）第58届年会于6月3日~7日（当地时间）在美国伊利诺伊州芝加哥举行。ASCO作为乳腺癌领域规模最大、最具影响力的国际性会议之一，公布了诸多乳腺癌诊疗的最新研究结果，为大众带来一场乳腺癌学术盛宴。在本次大会上，乳腺癌领域的重磅研究DESTINY-Breast04首次在全体报告中公布结果，T-DXd（DS-8201）这款重磅ADC药物又将给大家带来怎样的期待？【肿瘤资讯】特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士，解读DESTINY-Breast04研究的最新结果。
中国工程院院士
肿瘤内科教授
国家新药(抗肿瘤)临床研究中心(GCP 中心)主任
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15~20%1，靶向HER2的治疗尽管显著改善了此类患者的预后及生存，却从未在HER2低表达乳腺癌患者中显示出明确获益，而HER2低表达人群占据了全部乳腺癌的45-55%2，临床上仍存在巨大未满足的治疗需求。
HER2低表达乳腺癌患者的治疗现状如何？
目前国际标准普遍认为，HER2阳性乳腺癌的诊断标准是免疫组化（IHC）检测3+，即HER2蛋白过表达；或者IHC检测2+，经原位杂交（ISH）法检测到HER2基因扩增。而IHC检测为2+但ISH检测为阴性，或者是IHC检测1+的情况，被定义为HER2低表达。
在传统乳腺癌分子分型中，由于缺乏针对性的治疗选择，HER2低表达人群未得到重视，而归到HER2阴性乳腺癌中。数据显示HER2低表达乳腺癌在激素受体阳性（HR+）患者中约占65.4%，在三阴乳腺癌中约占36.5%3。有研究表明，与HER2 0相比，HER2低表达乳腺癌可能具有原发肿瘤较大（p=0.007），淋巴结受累更多（p=0.010）的特征3。
由于HER2低表达肿瘤异质性的存在，既往抗HER2靶向治疗在HER2低表达乳腺癌中的探索均示失败，如NSABP B47研究显示，曲妥珠单抗辅助治疗未能给IHC 1+或IHC 2+FISH-的患者带来获益4，帕妥珠单抗一项II期研究及拉帕替尼两项III期研究也显示未能从中获益5-6；全球首个抗体偶联药物（ADC）T-DM1的两项II期单臂研究（4374g和4258g）也均宣告尝试失败7-8，目前尚无针对HER2低表达的HER2靶向治疗药物。
T-DXd为HER2低表乳腺癌的生存带来全新突破
DESTINY-Breast04是一项双臂、开放标签、全球多中心的III期临床研究，探索了T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效及安全性。该研究入组HER2 IHC1+或IHC2+/FISH-，未接受过HER2靶向治疗，既往转移阶段接受过1-2线化疗方案的晚期乳腺癌患者，如果HR+则至少接受1种内分泌治疗后进展且不能从进一步内分泌治疗中获益的HER2低表达晚期乳腺癌患者，按照2:1比例随机接受T-DXd（5.4 mg/kg，每3周静脉注射一次）治疗或医生选择的化疗（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组。主要终点是基于盲态独立中心评估（BICR）的HR+患者的无进展生存期（PFS），次要终点包括BICR评定的所有患者的PFS、HR+及所有患者的总生存期（OS）、经确认的客观缓解率（ORR）、缓解期（DoR）。并根据IHC评分1+v.s.2+/ISH-、一线v.s.二线既往化疗、HR阳性（既往CDK4/6抑制剂治疗与否）v.s.阴性，进行分层分析。
从2018年12月27日至2021年12月31日，在亚洲、欧洲和北美约225个研究中心共计入组557例患者，T-DXd组和TPC组分别入组373例和184例患者，其中，分别有331例（88.7%）和163例（88.6%）为激素受体阳性。在TPC组，分别有51.1%、20.1%、10.3%、10.3%和8.2%接受艾日布林、卡培他滨、白蛋白紫杉醇、吉西他滨或紫杉醇的治疗。两组患者的人口学和临床特征相似，如下图所示。其中，亚洲人群占比近40%，58%为HER2 IHC评分1+，基线肝转移患者约占70%、肺转移患者占比30%以上。在转移性乳腺癌患者中，有超过60%既往接受过≥3线全身治疗。
结果显示，DESTINY-Breast04达到主要终点9，BICR评估的HR+患者的PFS，T-DXd组是TPC组的近2倍之多，分别为10.1个月 v.s. 5.4个月（HR 0.51，95% CI, 0.40-0.64，P<0.0001）。关键次要终点结果显示，T-DXd组对比TPC组，BICR评估的总体人群的PFS分别为9.9个月 v.s. 5.1个月（风险比HR 0.50，95% CI, 0.40-0.63，P<0.0001），仍接近2倍的生存优势。HR+患者的OS和总体人群的OS，T- DXd组较TPC组延长超过6个月，分别为23.9个月 v.s. 17.5个月（HR 0.64，95% CI, 0.48-0.86，P=0.0028）和23.4个月 v.s. 16.8个月（HR 0.64，95% CI, 0.49-0.84，P=0.0010）。在短期疗效指标方面，无论激素受体状态如何，T- DXd组均显著优于TPC组，在HR+患者中，T- DXd组确认的ORR为TPC组的三倍之多（52.6% v.s. 16.3%），DoR延长近4个月（10.7个月vs. 6.8个月）；对于HR-患者，两组确认的ORR分别为50.0%和16.7%，DoR分别为8.6个月vs. 4.9个月。探索性终点结果显示，对于HR-患者，T- DXd组的PFS较TPC组延长近3倍，分别为8.5个月和2.9个月；OS延长近10个月，分别为18.2个月和8.3个月。
对主要终点HR+患者PFS的亚组分析显示，T-DXd与TPC相比，无论既往是否接受CDK4/6抑制剂治疗、不同IHC状态、既往化疗线数、年龄、地区、ECOG评分和有无内脏转移，都显示出了全面获益。
在安全性方面，本次公布的安全性数据与已知的安全性特征一致，总体获益大于风险。中位治疗持续时间，T-DXd组：8.2个月（范围：0.2-33.3），TPC组：3.5个月（范围：0.3-17.6）。≥20%的患者发生的药物相关不良事件（TEAE）如下图所示
在与治疗终止相关的最常见TEAE中，T- DXd组为ILD/肺炎，发生率为8.2%；TPC组为周围感觉神经病变，发生率为2.3%；与剂量降低相关的最常见TEAE中，T- DXd组为恶心和疲乏，发生率为4.6%，TPC组为中性粒细胞减少症，发生率为14.0%。
从研究结果可见，T- DXd是第一个与医生选择的化疗方案相比，在PFS和OS方面表现出前所未有的具有统计学意义和临床意义改善的HER2靶向治疗药物，而且所有亚组的获益程度相似，包括HER2 IHC状态和既往CDK4/6i使用情况，安全性与已知的安全性特征一致，总体获益大于风险。DESTINY-Breast04确立HER2低表达(IHC 1 +、IHC 2 +/ISH-)mBC为新的可靶向治疗人群，T-DXd成为新的标准治疗。
为何T-DXd能在HER2低表达领域取得突破性成果？
优异的成果源于独特且有效的机理。作为一种新型抗HER2 ADC类药物，T- DXd不同于其他ADC类药物的原由，首先是其具有高药物抗体比（DAR）8：1，高于此前获批上市的ADC药物。其次是新型高活性载药DXd，具有很高的细胞毒性；再者是T-DXd的旁观者效应10，其具有可裂解的四肽连接子在溶酶体的作用下才能释放出DXd水解物，具有良好的亲脂性的DXd更利于穿透细胞膜，发挥旁观者效应，从而对临近肿瘤细胞进行杀伤。鉴于T-DXd的高DAR和旁观者效应，因此其在HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）患者中也能发挥强效的抗肿瘤作用。
在去年的SABCS大会上的一项II期DAISY研究中，就探索了T-DXd疗效与HER2生物标志物的关系，分析结果显示11，T- DXd在高度经治HER2过表达的晚期乳腺癌患者中显示出有临床意义的活性，ORR为69%(47/68)。值得强调的是，T- DXd在高度经治HER2低表达和HER2不表达的晚期乳腺癌患者中也显示出疗效，低表达组为33%（24/72）、无表达组为31%（11/36），mPFS三组分别为11.1、6.7和4.2个月。这一小样本Ⅱ期临床试验结果提示，T- DXd对HER2高表达、低表达和无表达患者，均可能有治疗益处，值得扩大样本量进一步探索。无论肿瘤细胞HER2表达水平如何，T- DXd的高细胞膜通透性可能将其细胞毒性作用扩展至邻近肿瘤细胞，从而显示出治疗益处，而且T- DXd的旁观者效应仅作用于肿瘤微环境，不会导致全身毒性。
T-DXd改变HER2低表达乳腺癌的治疗结局
新一代ADC药物T-DXd取得了史无前例的疗效突破，其成功源于其具有经典的ADC药物结构：单克隆抗体、连接子（linker）、载药（payload）三部分，但又不仅仅止于经典结构。T-DXd荷载药物DXd为喜树碱（CPT）类，与乳腺癌常用化疗药物不产生交叉耐药；DAR更高，载药更多，治疗疗效更高；T-DXd连接子的选择性切割，保证安全性的同时可使疗效最大化；旁观者效应，即靶向结合+局部扩散克服瘤内异质性。因此，独特的药物作用机制再次彰显了T-DXd的临床价值。
而现有的HER2判读标准对获益人群筛选还存在着一定的局限性，需要重新考虑对HER2表达的评估，未来对于HER2表达诊断技术的应用也需要进一步研究。另外，初步的探索性终点结果显示，T-DXd在HR-HER2低表达患者中，也显示了PFS和OS的双重获益趋势，未来也需要更大样本的研究进一步确证在此人群中的疗效。
基于DESTINY-Breast04研究，T-DXd已于2022年4月27日获得FDA针对HER2低表达乳腺癌的突破性疗法认证。截至目前，T-DXd累计已经获得5项突破性疗法认证，包括：在乳腺癌领域获得3次突破性疗法认证，在2017年8月30日以及2021年5月18日分别获得用于既往接受过一种抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者后线以及二线治疗的突破性疗法认证；在2020年5月11日以及2020年5月18日还分别获得了胃癌和肺癌领域的突破性疗法认证，用于治疗HER2+转移性胃癌以及HER2突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。同时，T-DXd针对接受过两线内分泌治疗的HER2低表达乳腺癌的DESTINY-Breast06 III期研究也正在如火如荼地进行，期待其结果可进一步延长晚期患者生存期，拓宽抗HER2获益人群，丰富患者的治疗选择，改写HER2乳腺癌的临床实践！
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10.ADC研发故事11——T-DXd 旁观者效应的理性设计——ADC Academy Online公众号.
11.Diéras V, et al. Trastuzumab deruxtecan （T-DXd） for advanced breast cancer patients （ABC）, regardless HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis （DAISY）. 2021 SABCS abs PD8-02.
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