化疗引起的周围神经病变（CIPN）是乳腺癌患者最令人衰弱的长期副作用之一。本次【中医肿瘤资讯】报道一项来自美国丹娜·法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）Weidong Lu教授的临床随机对照研究，该研究发表于The Oncologist杂志，旨在评估电针治疗乳腺癌患者CIPN症状的可行性和益处。
论文ID
题目：Acupuncture for Chemotherapy‐Induced Peripheral Neuropathy in Breast Cancer Survivors: A Randomized Controlled Pilot Trial
译名：针刺治疗乳腺癌患者化疗诱导的周围神经病变：一项随机对照试验
期刊：The Oncologist
IF：5.025
发表时间：2019.10.14
通讯作者单位：Dana-Farber Cancer Institute
DOI号：10.1634/theoncologist.2019-0489
研究背景
化疗引起的周围神经病变（CIPN，Chemotherapy-induced peripheral neuropathy）是癌症患者化疗期间和化疗后最常见的副作用之一。紫杉烷、铂类药物和长春新碱常引起CIPN。CIPN的症状根据感觉、运动和自主神经损伤的类型和严重程度而不同，典型的症状包括感觉异常和疼痛。
乳腺癌患者的CIPN发生率高达30%~97%，研究表明，即使在化疗结束后6年，47%的患者仍然报告有CIPN症状。持续性CIPN可导致癌症患者身体功能差、跌倒甚至残疾。目前已有许多药物被用于治疗癌症患者的CIPN，包括抗抑郁药、抗癫痫药（如加巴喷丁）以及非麻醉性和麻醉性镇痛药。然而，目前只有度洛西汀（duloxetine）被推荐用于CIPN的治疗。迄今为止，大多数已被评估的CIPN治疗方法只治疗疼痛而不治疗感觉异常。此外，用于治疗CIPN的许多药物都会引起副作用，如疲劳、呕吐、失眠或恶心等。因此，急需找到更好的治疗癌症患者CIPN的方法。
针刺疗法已被多项肿瘤临床实验证明可有效减轻癌症化疗的毒性，从化疗引起的恶心呕吐到芳香化酶抑制剂相关的肌肉骨骼疾病。一些对CIPN患者的针刺治疗试验表明，针刺可缓解CIPN症状，并改善神经传导，但目前临床数据有限。基于此，研究人员进行了一项随机试点研究，旨在评估电针治疗对伴有CIPN症状的乳腺癌患者的可行性和益处。
研究方法
这是一项随机、等待名单对照的初步临床研究，旨在评估针刺与常规治疗对I-III期乳腺癌患者化疗后持续性CIPN症状的影响。
受试者按1:1随机分配到针刺组（immediate acupuncture arm）或等待名单对照组（waitlist control arm）。针刺组在8周内接受18次针刺治疗，随后进行8周随访。对照组在前8周仅接受常规治疗，随后8周接受9次针刺治疗。研究人员分别在患者研究入组时、随机分组后第4、第8和第16周收集研究数据。研究的主要终点是针刺组和对照组患者第8周治疗结束时的神经毒性自评量表（PNQ，Patient Neurotoxicity Questionnaire）的评分变化。
纳入标准
患者经病理学确诊为I-III期乳腺癌，并完成紫杉烷辅助化疗（单独或联合化疗），且年龄在18岁以上。此外，根据美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）第4.03版的定义，患者报告超过2周的1级或以上CIPN症状。患者在入组前接受研究人员的资格筛选，包括对CIPN基线症状的验证。从上一次服用紫杉醇开始时间没有限制，但不允许同时接受化疗。
排除标准
患者若有以下情况则不纳入研究：（1）转移或复发性疾病；（2）化疗前有外周神经病史；（3）无控制性癫痫发作；（4）研究开始前6个月内有不稳定的心脏病或心肌梗死；（5）怀孕或哺乳；（6）在研究开始前6个月内曾接受针刺治疗CIPN。
电针疗法
针刺治疗由五位经验丰富的针灸师实施，他们采用了一种传统的中医疗法，并对所有参与者实施标准化针刺方案，将针刺针（太极，0.20×25毫米，0.25×40毫米；拉萨OMS公司，马萨诸塞州韦茅斯）刺入预先指定的穴位，针刺的深度根据病人的体型而变化，行针“得气”（即针灸师能感受到针刺针受到牵拉或抓握感，患者在针刺部位感觉到酸胀）后留针。在研究的第一周由针灸师操作针刺并留针，作为针刺组治疗的入门阶段。从第二周开始，针灸师根据患者CIPN症状的位置，使用电针仪（AWQ-104L，拉萨OMS公司）增加电刺激，刺激频率为交替波2~10Hz，持续30分钟。患者报告的目标刺激强度为3或4级（范围：0~10级，0表示没有感觉，10表示可以想象的最强疼痛）。患者每次就诊时，使用NCI-CTCAE 4.03版评估针刺干预的不良反应。图1为针刺穴位及电针疗法示意图。
图1. 化疗诱导的周围神经病变的针灸治疗方案；EA，电针刺激
结果测量
收集患者基线（随机分组前）和入组后第4周、第8周和第16周结果。主要测量结果是患者CIPN症状的变化，通过PNQ进行评估，PNQ是一份有效的CIPN诊断和量化问卷。PNQ根据检测患者感觉神经缺损和神经病变症状对日常生活活动的干扰能力来评估患者神经病变程度。
研究结果
患者于2014年6月至2016年7月入组。最终35名受试者（87.5%）完成了试验流程，33名参与者在基线和第8周有可评估的数据（16名针刺组和17名等待名单对照组）。详见图2。
图2. 受试者流程图
针刺组和对照组在人口统计学或临床特征上没有差异（详见表1）。在基线，82.5%的患者使用了抗CIPN药物（详见表2），与对照组相比针刺组抗癫痫药物的使用略高（50% vs. 40%）。
表1. 针刺组和对照组的患者基线特征
表2. 两组接受抗CIPN药物治疗情况
感觉和运动症状
在最初的8周干预期内，针刺组的有效率（PNQ感觉或运动评分的单位变化）为65%（95%CI：41%~85%），对照组为35%（95%CI：15%~59%，p=0.11）。与对照组相比，针刺干预显著降低了CIPN感觉症状评分（详见图3）。
图3. 乳腺癌化疗周围神经病变患者主治疗期和交叉治疗期针刺组与对照组PNQ感觉评分变化
针刺组从基线到第8周的感觉评分平均下降了1.0±0.9分，对照组下降了0.3±0.6分（p=0.01）（详见表3）。两组PNQ运动评分无显著性差异。在第8周时，被分配到针刺组的20例患者中，60%的患者报告PNQ感觉评分至少提高了1分，35%报告运动评分至少提高了1分。在被分配到对照组的20例患者中，30%的患者报告感觉评分改善，20%的患者报告运动评分改善。
表3. 针刺治疗化疗引起的周围神经病变，随机对照试验的结果
次要结果
可行性
在2年的注册期内，共有40名参与者被随机分配，达到了计划的样本量。此外，87.5%的患者完成了至少80%的实验计划，达到了为可行性制定的标准。
CIPN特异性生活质量评估
在第8周时，与对照组相比，针刺组CIPN特异性QoL有显著改善（详见图4A）。针刺组癌症治疗神经毒性功能评价量表（Functional Assessment of Cancer Treatment Neurotoxicity，FACT-Ntx）总分Mean±SD为8.7±8.9，而对照组为1.2±5.4（p=0.002）（详见表3），针刺组和对照组CIPN特异性QoL分别提高了49.8%和5.4%。
图4. 针刺组和对照组在主要治疗期和交叉治疗期的FACT-Ntx和BPI-SF评分
神经病理性疼痛与药物使用
第8周时，与对照组患者相比，针刺组患者报告疼痛严重程度、疼痛干扰和平均疼痛显著减轻（详见表3、图4B、4C、4D）。在两组中，从基线检查到第8周和第16周，治疗神经病变症状药物使用情况没有变化（详见表2）。
生活质量评估结果
两组参与者的QLQ-C30全面健康状况（GHS）量表得分相似；在第8周时，与对照组相比针刺组的患者GHS评分显著提高（详见表3）。
随时间变化的症状评估结果
在最初的8周针刺干预期间，针刺组的PNQ较对照组有显著改善。停止针刺后针刺组PNQ逐渐恶化。对照组患者在第8周至第16周接受低强度针刺治疗（在第1周内每周针刺两次，余下7周每周针刺一次）。在这段时间里，对照组的PNQ明显提高（详见图3）。在其他次要结果中也发现了类似的变化（详见图4）。
不良事件
针刺组和对照组均未出现严重的不良反应，仅每组各报告了一例可能与针刺有关的轻微不良反应，分别是出现足部1级瘙痒和出现2级关节痛。
研究结论
这项研究发现，电针治疗可有效改善乳腺癌患者化疗引起的CIPN症状。患者的CIPN特异性表现和生活质量的改善，包括PNQ、BPI-SF、FACT-Ntx和GHS在内的多个评估结果的变化分值均具有临床意义。对照组分析表明，低强度的针刺治疗也能减轻感觉性CIPN症状，但可能需要更长的时间。此外，这项预试验研究证明，将CIPN乳腺癌患者纳入随机对照针刺试验是可行且安全的。研究中使用的针刺方案对慢性、中度CIPN乳腺癌患者显示了有效的治疗结果。
讨论
这项研究表明，与常规治疗相比，8周的针刺治疗能使乳腺癌患者化疗后引起的轻中度CIPN症状得到临床意义的改善，与以往的相关研究结论基本一致。鉴于CIPN对乳腺癌患者的生活质量和功能状态有长期显著影响，且尚缺乏有效的临床治疗方法，针刺疗法或可成为缓解和控制CIPN这一现代疾病的治疗选择之一。这项研究可以为今后开展大规模的针刺治疗癌症患者CIPN症状、提高生活质量及缓解功能影响的临床研究奠定基础。
当然，这项研究仍然存在一定的局限性。如仅比较了针刺组和等待名单对照组的CIPN症状评分，而未设计更好的对照组（如假针刺组）。因此研究结果不能排除安慰剂效应，而安慰剂效应往往在有关针刺效应评估研究中最易引起争议。另外还存在样本量小、干预持续时间相对较短，无法确定干预效果的持续时间。此外，大多数参与者为轻到中度CIPN患者，无法确定干预对重度CIPN患者的是否有效。
Lu, W., Giobbie‐Hurder, A., Freedman, R. A., Shin, I. H., Lin, N. U., Partridge, A. H., … Ligibel, J. A. (2019). Acupuncture for Chemotherapy‐Induced Peripheral Neuropathy in Breast Cancer Survivors: A Randomized Controlled Pilot Trial. The Oncologist, theoncologist.2019–0489. doi:10.1634/theoncologist.2019-0489
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