首页 > 文章详情

利创于新·泽启星程——不负等待，罗特西普中国上市带来“新”希望

2022年06月06日

2022年5月28日，百时美施贵宝（BMS）公司举办了“2022利布洛泽^®中国上市会”，国内外众多血液疾病领域专家齐聚一堂，围绕β-地中海贫血的现状、药物研发与治疗等学术话题进行专题报告与讨论，分享真知灼见，共同见证中国β-地中海贫血治疗新时代的开启。

大会伊始，吴德沛教授、黄晓军教授、马军教授、王建祥教授、胡豫教授等国内多位血液疾病学领域的知名大咖分别作了开幕致辞，共同表达了对于全球首创且目前唯一的红细胞成熟剂—罗特西普—在华获批治疗β-地中海贫血这一历史性时刻的祝福。

^{左右滑动查看更多}

从左至右依次为：吴德沛教授、黄晓军教授、马军教授、王建祥教授、胡豫教授

大会期间，百时美施贵宝中国区总裁陈思渊女士、章萍教授、Maria Domenica Cappellini教授、陈苏宁教授、尹晓林教授、高举教授和刘容容教授分别带来了“引领科学·‘手‘护生命”、“Fc融合蛋白类药物的研发”、“Recent advances in treatment of β-Thalassemia”、“β-地中海贫血的历史、现状与展望”和“罗特西普临床研究解读”等专题讲座，与会专家就此话题进行了热烈的讨论，观点荟萃，百家争鸣。

^{左右滑动查看更多}

^{从左至右依次为：百时美施贵宝中国区总裁陈思渊女士、章萍教授、Maria Domenica Cappellini 教授、陈苏宁教授、尹晓林教授、高举教授、刘容容教授}

全球首创且目前唯一！红细胞成熟剂罗特西普在中国获批治疗β-地中海贫血

2022年1月25日，百时美施贵宝公司宣布，旗下全球首个且目前唯一的红细胞成熟剂—罗特西普—通过了中国国家药品监督管理局优先审评审批程序，获批用于治疗需要定期输注红细胞且红细胞输注≤15单位*/24周的β-地中海贫血成人患者^[1]，作为十余年来中国首个获批治疗β-地中海贫血的创新药物，其获批是百时美施贵宝“中国2030战略”在血液疾病学领域的首个重要里程碑。

中国β-地贫患者治疗面临困局，亟待破解

地中海贫血是一组遗传性血液疾病，据2020年最新的中国地中海贫血蓝皮书调研报告显示，我国人群地贫基因携带率平均为8%，目前全国共有中间型和重型地贫患者30万人，南方地区高发，其中广东地贫基因携带率为16.8%（预估约1935万人），广西地区地贫基因携带率为20%（每55个家庭就有1个重型地贫患儿出生的风险）^[1]。造血干细胞移植是目前唯一可根治的治疗手段，但是存在费用高昂、配型困难、年龄限制等挑战。对于无法接受干细胞移植治疗的重型β-地贫成年患者，其唯一维持生命的方法是终身规律输血＋祛铁治疗。长期输血容易导致铁过载，过量的铁沉积在心脏、肝脏、胰腺等器官引起器官损伤甚至衰竭，我国许多输血依赖型β-地贫患者因为对铁过载危害认识不足、祛铁治疗不便等原因导致未能坚持祛铁治疗，我国铁超载现状十分严峻。目前，虽然我国政府主导建立了地贫防治体系，并且取得了可喜的阶段性成果，但是体系依旧不是十分完善。

“利” 刃出鞘，突破中国β-地贫治疗困局，开启新篇章

近些年来，生物药发展迅速，生物药在每年获批的新药中所占比重越来越大。与此形成鲜明对比的是，长期以来，β-地贫药物创新发展较为缓慢，中国已有十余年没有新药的出现。因为Fc融合蛋白类药物具有半衰期长、肾脏清除率低、溶解性高、稳定性高以及纯化经济且高效等优点，科学家对其关注度极高。

所幸的是，科学家们坚持不懈对ActRIIB-Fc融合蛋白进行了漫长而艰辛的探索，设计出一种由人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc结构域与人激活素IIB型受体（ActRIIB）修饰的细胞外结构域融合而成的重组融合蛋白，最终研发出全球首创且目前唯一可针对改善无效造血的创新药物——罗特西普。与传统治疗机制不一样，罗特西普可以精准作用于红细胞成熟的晚期阶段，通过结合TGF-β超家族配体抑制Smad2/3信号通路促进晚期红细胞成熟，其独特作用机制可有效修复患者自身造血功能，改善无效造血。

“泽”耀新生，临床试验数据显良效

创新药物能顺利在中国获批上市，需要经过临床试验的千锤百炼。

罗特西普Ⅰ期临床试验纳入了32名健康绝经后女性，结果显示≤0.25mg/kg（皮下注射）剂量范围患者均显示出耐受性良好，83%不良事件为轻度事件，说明了罗特西普的安全性及耐受性良好。而且，患者血红蛋白升高呈现剂量依赖性^[2]。

II期临床研究显示，罗特西普对输血依赖型和非输血依赖型β-地贫患者均有效，使用罗特西普后，红系反应率较高，非输血依赖型β-地贫患者血红蛋白水平得到显著改善，减轻了输血依赖型β-地贫患者输血负担^[3]。

Ⅲ期临床研究证实，罗特西普能有效降低输血依赖型β-地中海贫血患者的输血负担，主要终点结果显示，第13-24周期间，罗特西普组的输血负担较基线减少≥33%且输血量减少≥2个红细胞单位的患者比例是安慰剂组的近5倍（21.4% vs 4.5%，P<0.0001）^[4]。

在其他终点中，结果显示任意24周期间，罗特西普组输血负担较基线降低≥33%的患者比例是安慰剂组的15倍（41.1% vs 2.7%，P<0.0001），显著降低任意24周期间输血负担^[4]。

同时，结果还显示罗特西普能够显著降低患者血清铁蛋白，由此可能减少因铁过载导致的脏器损伤和死亡风险。与安慰剂组相比，治疗48周后，罗特西普组患者的铁负荷率下降20% (−0.08 mg铁/kg/天)，有更高比例的患者肝铁浓度和心肌铁减低，提示铁超载风险降低^[4]。

在大会上，来自意大利米兰大学的Maria Domenica Cappellini教授分享了一个特别有借鉴意义的真实病例。一名36岁女性，被诊断为重型输血依赖型β-地中海贫血，每4周输血2单位，在进行罗特西普治疗之前，输血前患者血红蛋白在8.7-8.9g/dl之间，每次接受罗特西普治疗后，患者血红蛋白含量会持续上升，曾上升至9.6g/dl，一旦在下降趋势时再次接受罗特西普治疗，患者血红蛋白含量会再次出现上升趋势，经过24周后观察，患者血红蛋白含量一直保持在9.0 g/dl左右。更令人欣喜的是，据Maria Domenica Cappellini教授介绍目前该患者已经实现超过42天脱离输血期的目标，已有接近60天处于脱离输血期。

正是由于罗特西普优秀的临床试验表现，罗特西普已经被国际地贫组织（TIF）纳入《2021输血依赖型地中海贫血管理指南》，作为输血依赖型成人β-地贫患者的推荐疗法。

大会讨论与总结

罗特西普是百时美施贵宝在中国血液学领域首个通过境外研究数据、通过优先审评审批程序获批上市的创新药物，专家学者们指出罗特西普在中国的获批将打破我国β-地贫患者的治疗困局，有效改善β-地贫患者的无效造血。在讨论环节中，专家们也提到罗特西普不仅能够减轻我国β-地贫患者的输血负担，还能很好改善患者的铁负荷。目前，关于直接标志罗特西普对于患者铁负荷影响的生物学标志物的研究也正在进行中。在我国，输血依赖型重型β-地贫患者儿童居多，专家们非常关注罗特西普在儿童中应用的有效性和安全性问题。Ⅰ、Ⅱ期临床试验数据表明，罗特西普对儿童的生长发育和生殖系统发育没有产生消极影响。Cappellini教授表示，儿童的耐受性可能较低，推荐初始低剂量，由于目前还未有更多的儿童试验数据，未来还需要收集更多儿童病例，进行更为完善的研究，把罗特西普适应人群进一步扩大，惠及更多患者。