乳腺癌在 40 岁及以下的成年人中很少见且研究不足，然而最近的流行病学数据显示，美国年轻女性的乳腺癌发病率正在上升，并且长期预后较差。鉴于年轻时出现的乳腺癌更有可能出现在晚期并具有侵袭性生物学，因此通常需要多模式治疗。局部复发风险升高和生殖系癌症易感性突变倾向的加大会影响局部治疗的选择。此外，年轻女性在长期生存中也可能面临更大的挑战，包括生育能力受损、社会心理适应困难以及其他与治疗有关的合并症。因此，通过专门的多学科策略来考虑这些特定年龄段的问题，对于优化年轻女性乳腺癌患者的护理是必要的。近日，ASCO EDUCATIONAL BOOK 收录的一篇文章，就以上问题进行了讨论。
前言
乳腺癌在年轻人中比较少见，占病例的不到5%，但仍是 40 岁及以下女性中诊断出的最常见的恶性肿瘤，且在年轻女性中发病率持续升高，其存活率低于老年女性。
年轻女性乳腺癌患者预后较差的原因可能是多因素的。发生在年轻女性中的乳腺癌往往具有更不利的病理特征（例如，高级别、淋巴血管侵犯）和侵袭性亚型（管腔 B、HER2 和三阴性）。年轻的非洲裔美国女性三阴性肿瘤的患病率特别高，这可能导致这个种族群体的预后更差。遗传性乳腺癌易感性在年轻女性中更为常见，这增加了管理未来癌症风险方面的其他挑战。此外，患有乳腺癌的年轻女性在诊断时面临着各种独特的或因生活阶段而更加突出的问题，导致增加在诊断和长期随访中，该年龄组出现心理困扰的风险。因此，年轻女性乳腺癌的治疗必须针对她们的疾病生物学和独特的宿主问题进行调整，在诊断和生存过程中结合多学科策略，以优化该人群的生存和生活质量结果。(图1）
图1年轻成人乳腺癌治疗的多学科考虑
早期疾病的局部治疗
尽管年轻是局部复发的危险因素，但证据表明与保乳手术相比，年轻女性的乳房切除术与提高生存率无关。此外，辅助放射和全身治疗的改进已使年轻女性局部复发率下降。然而，越来越多的年轻女性不仅选择乳房切除术，还选择对侧预防性乳房切除术。保留皮肤和保留乳头的技术以及即刻乳房重建改善了乳房切除术后的美容效果，并且其局部复发率与不进行重建的传统乳房切除术相当。
局部治疗决策常受新发性乳腺癌的风险或遗传风险的影响；因此，在诊断后尽快向年轻患者提供遗传咨询和测试至关重要。指南建议，对于携带BRCA1/2、PALB2、TP53和其他易患乳腺癌的种系突变的女性，应考虑进行降低风险的双侧乳房切除术。此外，建议BRCA1和BRCA2携带者分别在35至40岁和40岁完成生育后进行预防性双侧输卵管切除。
在保乳手术后，鉴于年轻患者局部复发的绝对风险高于年长患者，辅助性放射治疗至关重要。在欧洲癌症研究试验中，对瘤床进行额外增强辐射可进一步改善局部控制， 40岁以下女性受益最大。其他类型的乳腺辐射一般不建议在年轻女性中使用，因为担心在这一高风险人群中可能疗效较差。尽管乳房切除术后放疗对有1-3个受累结节患者的作用仍有争议，但有限的数据表明年轻女性有更明显的获益。一些患有结节阴性的年轻女性如果有其他危险因素（肿瘤大小 ≥ 2 cm、淋巴血管侵犯、切缘接近或切缘阳性），也可能从乳房切除术后的放射治疗中获益。
早期疾病的全身治疗
三阴性乳腺癌
新辅助化疗对于大多数患有早期三阴性乳腺癌的年轻女性有利，可以进行风险分层和定制辅助全身治疗。BrighTNess 和 KEYNOTE-522 3 期试验的成熟无事件生存结果表明，在早期阶段分别添加卡铂和帕博利珠单抗可改善三阴性乳腺癌患者的长期预后。在这两项研究中，年轻女性的代表性很高，可能是因为该人群中三阴性亚型的比例过高。CREATE-X 试验亚组分析中，在新辅助化疗后存在残留病灶的三阴性乳腺癌患者中，辅助卡培他滨保留了 50 岁以下患者的无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS) 益处。
与更可能携带BRCA1/2突变的年轻女性有关的是辅助 PARP 抑制剂的新兴使用。在OLYMPIA试验中，在1,836名HER2阴性早期乳腺癌和生殖系BRCA1/2突变的患者中，奥拉帕利显著改善了侵袭性DFS（3年率，85. 9% vs. 77.1%；HR，0.58；99.5% CI，0.41-0.82；p < 0.001）和OS（4年率，89.8% vs. 86.4%；HR，0.68；98.5% CI，0.47-0.97；p = 0.009）。患者中位年龄为43岁，三阴性乳腺癌患者占研究人群的82%。
HER2阳性乳腺癌
HER2 阳性乳腺癌的年轻女性与年长女性从辅助曲妥珠单抗中获益相同。因此， 对于淋巴结阴性 HER2 阳性肿瘤（小于 2 cm）的年轻患者，可以有效采用每周紫杉醇辅助 12 周加曲妥珠单抗 1 年的去强化方案，该方案已显示出良好的长期DFS 和OS。此外，与基于烷化剂的标准化疗方案相比，该方案化疗相关闭经发生率较低（仅9% 的 40 岁以下女性报告）。
对于较大和/或淋巴结阳性 HER2 阳性肿瘤的年轻女性，首选新辅助化疗联合 HER2 靶向治疗。曲妥珠单抗和曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的皮下制剂，在新辅助环境中与化疗联合时，与这些疗法的静脉内制剂具有相似的病理完全缓解率。在 KATHERINE 试验的中，与曲妥珠单抗相比，在新辅助治疗后有残留疾病的小于40岁年轻女性中，辅助 T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）与更好的 3 年侵袭性 DFS 相关（86.5% vs. 74.9%；HR，0.50；95% CI，0.29–0.86）。
激素受体阳性乳腺癌
近年来，通过使用 21 基因复发评分 (Oncotype DX) 和 MammaPrint 等预后基因组特征进行风险分层，筛选可能受益的人进行化疗。TAILORx试验中，在内分泌治疗的基础上加用化疗与50岁及以下、复发评分为21-25分的结节阴性患者的9年远处复发率较低有关，如果临床风险较高，复发评分为16-20分的患者的9年远处复发率较低。在一项前瞻性研究中，40 岁及以下复发评分为 11-25 的淋巴结阴性患者接受化疗后 6 年无远处复发生存率无差异。 在 RxPONDER 试验中，在有 1 到 3 个受累淋巴结且复发评分为 0-25 的绝经前妇女的内分泌治疗中添加化疗与 5 年侵袭性 DFS 率（93.9% vs 89.0%；HR， 0.60；95% CI，0.43–0.83；p = 0.002）和远处无复发生存率（96.1% vs. 92.8%；HR，0.58；95% CI，0.39–0.87；p = 0.0009）的改善相关，但绝经后妇女中没有。
与化疗有关的闭经是HR阳性肿瘤的绝经前患者DFS和OS改善的预测因素，鉴于化疗相关的闭经在老年绝经前妇女中的发生率较高，这可以解释为什么在具有中等复发评分的 41-45 岁和 46-50 岁的患者中看到化疗获益。因此，尽管辅助化疗明显有益于高基因组风险的年轻女性，目前的数据支持对中等风险的患者采取更加个性化的方法，特别是在计划进行最大限度的内分泌治疗时，需要进一步研究在最佳内分泌治疗（包括OFS）情况下的化疗。
新辅助化疗适用于HR阳性且无法手术的年轻女性，特别是当肿瘤对化疗有反应时。在对8项德国新辅助治疗试验的汇总分析中，40岁及以下的HR阳性/HER2阴性肿瘤妇女比41-50岁和50岁及以上的妇女更容易获得病理完全环境（11% vs. 8.4% vs. 5.8%；P <0 .001）。相比之下，临床试验之外的年轻女性不推荐新辅助内分泌治疗，因为有限的数据表明其相对于新辅助化疗的反应率更低。
近年来，年轻女性辅助内分泌治疗的范围扩大，包括在他莫昔芬或芳香酶抑制剂中添加 OFS 以及将他莫昔芬延长至 10 年。SOFT 试验表明他莫昔芬加OFS 可改善 8 年 DFS和 OS。亚组分析中，OS 获益仅限于既往接受过化疗且具有相应较高临床病理特征的女性，尤其是在 35 岁以下的女性中。另一项研究中，单用他莫昔芬与未接受化疗的低风险患者（例如，小肿瘤、淋巴结阴性）的长期预后良好相关，12 年 DFS 和 OS 率分别为 95.8% 和 95.8%。在 SOFT 和 TEXT 试验联合分析等表明与他莫昔芬-OFS 相比，芳香化酶抑制剂 OFS 降低了 10 年乳腺癌复发率（17.5% vs 14.7%；HR，0.79；95% CI，0.69–0.90；p = 0.0005）。这些数据支持在低风险年轻女性中使用他莫昔芬单药治疗，而对于复发风险较高的患者（例如，较高阶段，年龄 < 35 岁），升级至 OFS 加芳香化酶抑制剂或他莫昔芬是可耐受的。
内分泌治疗后 30年内仍有HR阳性乳腺癌复发和死亡的风险，且这种风险在年轻女性中可能特别高。在 ATLAS 试验中，将他莫昔芬的使用延长至 10 年与疾病复发和死亡率的绝对降低相关，分别为 3.7% 和 2.8%。尽管绝经前患者仅占 8%，但当存在晚期复发的临床病理危险因素（例如，较大的肿瘤、淋巴结阳性、高级别）时，延长疗程的他莫昔芬适用于该人群。
靶向药物已开始纳入 HR 阳性乳腺癌的辅助治疗。在内分泌治疗中加入 CDK4/6 抑制剂 阿贝西利可使绝对改善3 年侵袭性 DFS - 5.4%（HR，0.70；95% CI，0.59–0.82；p < 0.0001）和远期 DFS -4.2%（HR，0.69；95% CI，0.57–0.83；p <0 .0001），且在 44% 的绝经前患者中观察到获益更大的趋势。根据OLYMPIA 试验结果，具有生殖系BRCA1/2突变和高危 HR 阳性疾病的患者可接受奥拉帕尼辅助治疗。
晚期疾病的全身治疗
共识指南一致强调，与单药序贯使用相比，年轻本身并不是更强化和联合化疗方案的理由。如果疾病对内分泌有反应，则 OFS 应与其他治疗方案一起使用，并且可以提供双侧输卵管卵巢切除术以确保最佳的雌二醇抑制，尽管在这种情况下，内科和外科 OFS 的生存率相当。
怀孕期间的乳腺癌
孕期乳腺癌的治疗很复杂，但有全面的指南可用。在调整肿瘤特征和治疗后，其预后与非孕妇相似。此外，终止妊娠并没有显示可以提高生存率。
乳房切除术通常在怀孕期间进行，但如果时机允许在分娩后进行放射治疗则也可行保乳手术。在妊娠头三个月和胎儿器官形成完成后虽然仍存在风险，但已能安全实施化疗。曲妥珠单抗和内分泌治疗在怀孕期间禁忌使用，分别存在羊水过少和致畸风险。
支持性护理和生存
研究一致表明，与年长女性相比，患有乳腺癌的年轻女性报告的心理社会发病率更高，生活质量更差。鉴于患有乳腺癌的年轻女性所面临的复杂的医学和社会心理问题，多学科治疗能获得更佳受益。
总结
年轻的年龄并不是保乳手术的禁忌症，但应在保乳手术后进行辅助放射治疗，并进行瘤床增强，以改善局部控制。
与老年女性类似，年轻女性的系统治疗决策基于患者和肿瘤的特点，预测复发的风险和对治疗的潜在反应，包括适当的基因组风险概况。
激素受体阳性乳腺癌年轻女性的内分泌治疗选择已经扩大，但需要注意更年期副作用、生育问题和其他影响治疗依从性的问题。
考虑到对治疗计划和生存的潜在影响，年轻女性应尽早转诊进行基因检测和生育力保存。
社会心理支持对于患有乳腺癌的年轻女性来说很重要，她们比老年女性面临更大的痛苦和生活质量差的风险。
Tesch ME, Partridge AH. Treatment of Breast Cancer in Young Adults. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1-12. doi:10.1200/EDBK_360970
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