深入剖析 | 为什么三代 ALK TKI 的抗肿瘤优势更强？
针对 ALK 融合阳性 NSCLC 的一代/二代/三代 ALK TKIs 药物抗肿瘤活性，我们先来看一组数据（表 1）：
表1. 不同 ALK TKI 一线大型全球 Ⅲ 期临床研究 PFS 结局（整理自文献1-5）
从数据上，我们可以很容易看出一个趋势：一代 ALK TKI 克唑替尼与传统化疗方案相比，克唑替尼将患者的中位无进展生存期延长了近 4 个月，非常出色；但随后的二代三代疗效更加出色，PFS 不断延长，且降低疾病复发或进展风险的程度也越来越大。
那么不同代际的产品是通过什么设计策略来提升抗肿瘤效果的？它们之间本质区别是什么？
让我们来一次从药物结构和抗肿瘤机制角度的深入剖析。
1 . ALK TKIs 究竟如何发挥抗肿瘤效应？
首先，我们需要了解 ALK TKIs 之所以能发挥抗肿瘤的机制（图1）。
图1. ALK TKIs 的抗肿瘤机制
ALK 融合蛋白有一个特定的激酶域，这个特定区域就是三磷酸腺苷（ATP）的结合位点，如果 ALK 融合蛋白与 ATP 结合了，就会通过激活一系列下游信号通路而促进肿瘤生存、生长、进展[6,7]。那么要想阻断这些信号通路的激活的话，就必须阻断 ATP 与 ALK 融合蛋白的结合。
2 . 一代/二代/三代 ALK TKIs 不同结构特征如何影响抗肿瘤效果？
这时，我们的主角们就该上场了，目前已上市的 ALK TKIs 均为 ATP 竞争性 TKIs[2]，但与 ALK 激酶域结合位点存在差异。我们可以把这些不同代际的 ALK TKIs 看做是来「ALK 激酶域」这个工作岗位上班的，它们努力工作的目的就是为了更好的代替 ATP 占据 ALK 融合蛋白的 ATP 结合位点，从而阻断肿瘤的生存、生长与进展。
那么它们中间谁的工作效率最高？
我们从结构上发现了三代与一代/二代的显著区别——大环酰胺结构（图2）。
图2. 不同 ALK TKIs 的分子结构
与无环类化合物相比，大环结构更紧凑
与无环类化合物相比，大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心，而其他 TKIs 由于带有长链，均无法完全进入口袋[8]（图3）。
这样一来，分子中延伸至溶剂区域的骨架片段就会不可避免地易受溶剂前突变的影响，例如 ALK G1202R[7]。Gly1202 和 Ser1206 都是位于 ATP 结合袋入口处的溶剂前残基，可与多种一代、二代药物形成直接接触，并对这些药物产生耐药性，其中 G1202R 是一种难治性突变，可使许多 ALK TKIs 药物产生耐药性[7]。
而三代药物紧凑的大环结构就避免了这种情况发生，抗肿瘤活性、抗耐药活性和 CNS 穿透性也得以提高[8]。
图3. 目前上市 ALK TKIs 均为 ATP 竞争性 TKI，但与 ALK 激酶域结合位点存在差异，因此所发挥的效果也不同（图源：文献 8）
相互结合的作用力更强，结合更深更稳固
大环酰胺结构使得药物与激酶域相互结合的作用力更强，结合更深更稳固，且可柔性结合多位点，这样增强抗肿瘤和抗耐药活性疗效越强[9]。
另外，因为采用了大环酰胺结构，三代 ALK TKI 的分子量在所有 TKIs 中分子量最小，并优化了亲脂性，减少了 P-糖蛋白（P-gp）的外排作用[9]。
众所周知，血脑屏障对药物的通透性主要取决于药物的脂溶性和分子量大小，以及P-糖蛋白（P-gp）外排作用。药物的脂溶性和分子量大小很好理解，也就是说，脂溶性越大以及分子量越小越容易入脑，那么 P-gp 如何理解呢？
P-gp 是一种 ATP 依赖性的药物外排泵，它其实是血脑屏障功能的一部分，构成了脑组织的保护机制之一，它可以防止有害物质进人脑内，促使进人脑内的多种物质排出脑外，从而保证脑内环境的相对稳定。
而三代ALK TKI 并不是 P-gp 的底物，所以也就没办法「阻挡」药物入脑。而一代 ALK TKI克唑替尼为P-gp底物，非常容易被主动外排作用而「阻挡」，因此其血脑屏障透过率低，脑脊液浓度只有血浆浓度的 0.26%，无法在颅内达到控制疾病所需的暴露量。
可以这么说，一代、二代、三代 ALK TKIs 尽管都「上岗」（激酶域的ATP结合位点）工作了，但是由于「个人特征」不同（只有三代是大环酰胺结构，其他均为长链结构），与岗位的「匹配程度」不同，最终导致了「工作效率」（抗肿瘤能力）的不同。
正逢 2022 AACR（美国癌症研究学会）肿瘤年会刚刚结束之际，多项临床 Ⅲ 期研究结果在会议期间公布，洛拉替尼大环酰胺结构带来的优势再次被证实：洛拉替尼治疗组随访 36.7 个月，中位 PFS 尚未达到。此次公布的患者 3 年随访 PFS 数据[1]显示，3 年 PFS 率结果为 63.5%（洛拉替尼）vs 18.9%（克唑替尼），洛拉替尼具有压倒性优势。对于基线无脑转移的患者，随访 3 年期间 112 例患者中仅有 1 例患者出现脑转移，无进展率高达 99.1%，这进一步表明洛拉替尼具有阻止脑转移发展的保护作用（图 4）。
图 4. CROWN 研究中的 PFS 结果（上）;至脑转移进展时间（下）（图源：文献 1）
总之，三代 ALK TKI 的大环酰胺结构优势使之实现了大幅度提升抗肿瘤活性，同时攻克了 CNS 穿透性和抗耐药两大难题，可谓使自己的「个人特征」更好地与「工作岗位」匹配，「工作」起来也更加得心应手。
一图读懂
[1]. Solomon BJ, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 2022 AACR. Abstract #CT223.
[2]. Peters S,et al; ALEX Trial Investigators. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):829-838.
[3]. Camidge DR, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108.
[4]. Abstract 2: Phase 3 Randomized Study of Ensartinib vs Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive NSCLC Patients: eXalt3.WCLC 2020 Virtual Presidential Symposium.
[5]. Solomon BJ, et al; PROFILE 1014 Investigators. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-2177.
[6]. Ando K, et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib and Alectinib for ALK-Rearrangement Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in Asian and Non-Asian Patients: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021 Jul 23;13(15):3704.
[7]. Della Corte CM, et al. Role and targeting of anaplastic lymphoma kinase in cancer. Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):30.
[8]. Hallberg B, Palmer RH. The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol. 2016 Sep;27 Suppl 3:iii4-iii15.
[9]. Johnson TW, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720-44.
审批号：PP-LOR-CHN-0094
到期日：2023-5-22
排版编辑：YJK
苏公网安备32059002004080号
