医路曼话，百家畅谈。5月24日17:00良医汇【肿瘤资讯】携手大连医科大学附属第二医院肿瘤内科李曼教授开展的系列乳腺癌线上培训课程——“半月曼谈”第六期如约举行。
“半月曼谈”精品云课堂聚焦乳腺癌前沿研究、病理、影像、临床诊治等方面，以乳腺癌疑难病例讨论、诊疗经验分享、规范化指南解读等形式进行专题培训，整个系列课程邀请乳腺领域知名专家深入剖析、集思广益，广大中青年医师共同参与、全面提高乳腺癌的诊治水平。同时，云课堂采用线上直播+课程制作的形式，让讨论更有参与感、传播度更广。
本期5月24日 17:00的精品云课堂阵容强大，邀请复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授担任特邀顾问，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授、西安交通大学第一医院杨谨教授、西安国际医学中心肿瘤医院薛妍教授担任指导嘉宾，大连医科大学附属第二医院李曼教授和孙思文博士进行病例分享和讨论，各位专家教授各抒己见，开展深入对话。
课程伊始，李曼教授介绍了“半月曼谈”的由来和初衷。胡夕春教授发表精彩致辞，高度肯定了“半月曼谈”精品云课堂的价值。胡夕春教授表示，目前肿瘤领域发展很快，在临床中把这些循证医学证据应用到具体患者的治疗中是非常有价值的。每一例患者都是一个独特的病例，每个患者都是一本教课书，可以让我们学到很多东西，值得我们去思考和总结。
随后，李曼教授一一介绍了各位受邀嘉宾。
畅叙医情——1例复发转移HER2阳性、ER/PR阳性晚期乳腺癌患者病例分享
在接下来的“畅叙医情”环节，大连医科大学附属第二医院孙思文博士为大家分享了一例复发转移HER2阳性、ER/PR阳性晚期乳腺癌患者病例，该患者是以小病灶为主的浸润癌伴导管原位癌，但治疗非常棘手，手术后内分泌治疗，20个月出现复发转移，后经抗HER2联合化疗序贯抗HER2联合内分泌治疗，并进行局部治疗后，再次复发转移。
基本情况：患者，女，45岁，未绝经。
外院治疗：
2019年2月行左乳癌改良根治术。
术后病理：（左）乳腺高级别导管内癌，范围约2*2.2*1cm，最大径2.2cm，伴多处（8处）小浸润灶，最大浸润灶最大径0.2cm，符合非特殊性浸润性乳腺癌2级，前哨淋巴结未见转移癌（0/4）。
免疫组化：ER（+80%）、PR（+75%）、HER2（3+）、Ki-67（55%+）
术后诊断：左乳浸润性乳腺癌乳腺术后pT1aN0M0
术后治疗：口服他莫昔芬
首次复发转移：
术后20个月超声提示，左锁骨下及左腋下淋巴结肿大，行左腋下淋巴结穿刺活检，病理提示为低分化腺癌。免疫组化结果如下，考虑为乳腺癌来源。
患者行PET/CT检查，左侧胸壁肌肉间及左侧腋窝考虑转移，胸8锥体转瘤不除外。此外，CT上提示左侧腋窝多发淋巴结征象以及第8胸椎溶骨性改变。
患者行第8胸椎穿刺活检，提示可疑腺癌，由于细胞数量较少，HER2（2+，可疑3+），免疫组化结果ER（75%中+）、PR（55%中+）、Ki-67.（20%+）。
诊断：左乳腺癌术后左侧胸壁肌肉间、左侧腋窝淋巴结转移、骨转移。
DFS ：20个月
一线治疗：
THP（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛）
治疗后评估：3周期后左腋窝淋巴结明显缩小，6周期持续缩小，第8胸椎溶骨性改变逐渐变为成骨，溶骨性病变范围未增大。
6周期THP治疗后，进行曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+来曲唑维持治疗。
维持治疗期间，腋窝淋巴结持续缩小，CT上基本已经看不到肿大淋巴结，第8胸椎病灶也比较稳定。
维持治疗6个月后行骨扫描检查，无新发病灶。
维持治疗稳定超过6个月后，患者行左侧腋窝淋巴结清扫术，术后病理为未见癌转移。并针对第8胸椎和左侧胸壁进行放疗。
局部治疗后，继续双靶联合来曲唑维持治疗，14个月后，胸部CT提示左肺多发结节新发，考虑转移。
评效：PD（一线治疗TTP时间18个月）
问题讨论：
1. 该病例术后是否考虑辅助靶向治疗及化疗？
2. 左胸壁肌间病灶、左腋窝淋巴结病灶是否需要局部治疗？合适的时机？
3. 该病例后续诊治方案，靶向+化疗还是靶向+内分泌治疗？
集思广医——众专家各抒己见
在讨论环节中，王碧芸教授、杨谨教授、薛妍教授分享了自己的观点。
王碧芸教授：目前比较公认的是对于主浸润灶0.5cm以上患者建议术后辅助靶向治疗及化疗，但对于0.1cm~0.5cm之间的浸润灶还存在争议。一般，对于ER（-）及有高危因素的患者，会建议术后辅助靶向及化疗，但会选择相对简单的治疗方案。对于ER（+）还存在较大争议，多数国外专家可能不太推荐浸润灶＜0.5cm的患者进行化疗，在国内医生一般会和患者充分沟通，对于非常担心后续复发及有强烈要求的患者会考虑进行相关辅助治疗。根据目前的指南推荐，对于ER（+），浸润灶＜0.5cm的患者是可以不进行辅助化疗的。但实际中，医生可能会综合考虑一些高危因素，根据患者具体情况进行选择。比如此例患者，Ki-67指数较高，有多发浸润，在充分沟通后会倾向于选择治疗。
患者首次复发后，局部治疗可考虑手术及局部放疗，但要明确治疗目的。手术或局部治疗如果可以达到根治目的，一般会非常积极的去根治。但对于此例患者，存在骨转移，局部治疗只能是姑息性的治疗。而且伴有多处淋巴结肿大的情况下，局部治疗对预后的影响并不大。因此，建议全身治疗稳定之后再考虑局部治疗，而且要和患者进行充分沟通，并充分考虑手术、放疗的创伤和副作用。
患者在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗一线治疗的基础上再次进展后，从循证医学角度，后续治疗国内会推荐首选吡咯替尼＋卡培他滨，国际上会推荐DS8201，但目前还没有头对头的比较。建议根据药物的可及性、患者的经济情况、用药方便性等进行综合考虑。此外，对于三阳性患者，到底抗HER2治疗为主，还是内分泌治疗为主，仍需更多探讨。
杨谨教授：对于此类患者术后是否进行辅助靶向治疗及化疗仍存在争议，建议临床中根据患者ER状态以及脉管癌栓等高危因素，结合患者具体病情综合考虑。此例患者伴多处（8处）小浸润灶，有其独特性，但患者ER/PR阳性，病理分化为2级，除Ki-67指数和多发浸润外并无其他高危因素，因此临床中要和患者充分沟通。
患者术后内分泌治疗出现复发，也要考虑到底是系统治疗的强度不够，还是本身局部就残留隐患，建议可能的情况下，追溯到患者初始手术前的胸部CT，看是否有隐藏的隐患，这可能会影响患者后续系统治疗和局部治疗的选择。患者术后复发后，建议以系统治疗为先，在系统治疗稳定且没有骨转移的情况下，可以考虑局部治疗。如果是孤立的腋窝淋巴结转移，可以考虑手术，但此例患者有胸椎等转移，达到R0切除的可能性较小，建议局部治疗以放疗为主。对于局部治疗时机，建议至少在系统治疗稳定半年以上。
患者抗HER2治疗后出现肺转移，建议对肺部进展尝试再次活检，确认HER2、ER、PR的表达状态，以判断后续能否从抗HER2联合治疗中获益。如果仍然是HER2阳性，还是以抗HER2联合化疗为主。对于此例患者，此前从大分子单抗药物中疗效较好，且不是从双靶联合化疗中进展的，后续仍可考虑大分子单抗为基础的其他组合，单纯使用TKI类药物，PFS时间可能比较有限。
薛妍教授：对于此例患者，肿瘤非常小，最大的浸润灶2mm，尽管是多处浸润，但并不是明确的复发危险因素，术后进行单纯他莫昔芬辅助内分泌治疗没有问题。但目前对于ER+/HER2+的患者，ER通路是否会影响HER2通路耐药性的问题，还需要更多的研究和探讨。
患者术后复发后，如果3个病灶都能通过局部治疗达到根治，会考虑局部治疗，以放疗为主。但对于此例患者，胸8椎体很难达到根治性的目的。因此，建议系统性治疗稳定后，再考虑是否进行放疗等局部治疗。
该患者一线TTP较长，但中间进行了局部治疗，很难评估维持治疗的疗效。但患者是在靶向联合内分泌治疗中进展的，所以后续治疗不会优选靶向联合内分泌治疗，可考虑靶向联合化疗，且建议考虑不同作用机制的药物。可以优先选择吡咯替尼＋卡培他滨，疗效较好的话，后续也可考虑肺的局部治疗。
名医点睛——胡夕春教授一锤定音
胡夕春教授：作为医生，对于每一例患者都不应放弃治愈的机会。对于此例患者的治疗，按照目前的指南规范，是没有问题的。但既然出现了复发转移，建议从病理等方面再进行深入挖掘。比如，患者术后内分泌治疗期间复发转移，患者的基线病灶中，除了左腋窝淋巴结，还有锁骨上的病灶，考虑治疗的时候一定要对锁骨上的病灶有明确的病理及分期诊断。尽管患者做了PET/CT，但PET/CT不一定准，建议进行细胞学穿刺或超声引导下的穿刺，进行充分评估。对于此例患者，腋窝淋巴结和骨病灶均为不可测量病灶，评效的时候一定要注意，该患者的疗效应该是non-CR/non-PD。
目前，HER2+乳腺癌的治疗效果已经非常好了，双靶联合化疗，PCR甚至能达到80%以上。因此，同意术后复发后，先进行药物治疗，局部治疗等手段往后放一放。系统治疗稳定后再考虑局部治疗，以放疗为主，或者放疗与手术结合。
患者二次复发转移后，CT显示肺部病灶已经比较大，为可测量病灶了，有可能不是这一次CT才出现的，建议再仔细查看一下之前的CT是否有肺部病灶，了解患者疾病发展的速度到底怎样。如果此前2~3个月都没有，病灶是突然出现的，说明进展较快，建议选择卡培他滨+吡咯替尼进行治疗。如果此前就有，且进展缓慢，也可以继续选择抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗。
此外，在进行治疗选择时，除了疗效，也要充分考虑到不同治疗选择对患者生活质量的影响，要和患者进行充分沟通。
以疑难病例为引，几位专家从指南推荐、前沿进展、外科手术、内科治疗以及临床经验等方面探讨了复发转移三阳性晚期乳腺癌治疗选择的方方面面，讨论过程可谓畅所欲言。相信本次课程也让大家对三阳性晚期乳腺癌的规范化诊治和个体化诊疗有了更多深入的了解。“半月曼谈”更多精品课程将继续呈现，精彩不断，欢迎关注！
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