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【有诺有节】口服长春瑞滨为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来持续获益

2022年05月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

长春瑞滨作为抗微管细胞毒药物的典范，有静脉注射和口服软胶囊两种剂型，是治疗晚期乳腺癌的经典药物，且疗效显著。本次报道氟维司群联合口服长春瑞滨软胶囊治疗多发转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疗效达到并维持部分缓解（PR）的病例，为口服长春瑞滨软胶囊在晚期乳腺癌治疗中提供真实世界的证据。

病例分享

王雪医师

中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部
博士、副主任医师
CSCO青年专家委员会委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会委员
JCO中文版乳腺肿瘤专刊青年编委

基本患者信息

患者：女性，70岁

就诊时间：2019年11月

主诉：左乳癌术后21年，胸壁复发术后4年，胸痛伴咳嗽1月。

现病史：患者21年前（1998年）行左乳癌根治术（pT2N0M0），具体免疫组化不详，术后行多西他赛+环磷酰胺6周期化疗，未进行内分泌治疗。入院4年前（2015年7月）胸壁复发，手术治疗，术后病理：胸壁复发结节，皮肤真皮、皮下及横纹肌内见癌组织浸润，部分呈微乳头状癌结构，免疫组化：ER(+90%)，PR(+90%)，GCDFP-15(2+)，CK7(2+)，CK20(-)，CDX2(-)，TTF1(-)，Syn(-)，ChrA(-)，Ki67(+10-20%)，HER2(2+)，FISH检测HER2基因无扩增，结合病史及免疫组化结果支持乳腺来源。行表柔比星+紫杉醇脂质体6周期化疗，序贯来曲唑内分泌治疗。

既往史：2017年甲状腺癌，手术治疗，长期口服优甲乐药物治疗。

家族史无特殊。

辅助检查：PET-CT（2019.11.27，图1-3）：

图1 双肺及胸膜多发转移，左胸壁转移结节，多发转移淋巴结

图2 双侧内乳区淋巴结、双肺门转移淋巴结、左胸膜转移瘤

图3 内乳区淋巴结、纵膈淋巴结转移

确定诊断：左乳癌（浸润性癌 pT2N0M0 ⅡA期→Ⅳ期LuminalA型）；左乳癌根治术后化疗后；左胸壁复发术后化疗后；胸膜转移，内乳、肺门及纵膈淋巴结转移；骨转移

治疗：自2019年11月29日始，进行氟维司群 500mg 皮下注射第1天 + 长春瑞滨软胶囊 100mg口服第1，8，15天（每28天一周期，每2-3周期复查，至今共行32周期治疗），唑来膦酸 4mg 静脉滴注，每28天1次。

疗效评估：症状体征变化：胸痛及咳嗽逐渐缓解；辅助检查改变：肿瘤标志物逐渐下降（图2，图3）；影像学评估：肿瘤较前缩小，评价PR（图4，图5）；不良反应：I度恶心及I度呕吐。

图4 CEA变化趋势

图5 CA125变化趋势

图6 CT示胸膜转移灶缩小

图7 CT示胸膜转移灶进一步缩小

随访：患者于2019年11月就诊后行口服长春瑞滨软胶囊+氟维司群联合治疗，至今已行32周期，现CT等检查示疾病控制良好，仍继续当前方案维持治疗和随访中。

专家点评

袁芃教授

主任医师、博士生导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院

特需医疗部副主任
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会国际医疗与交流分会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤学分会乳腺癌学组主任委员
北京癌症防治学会理事长
国家自然科学基金评审专家

本例患者为HR+HER2-乳腺癌，1998年手术至今已经24年，术后17年（2015年）出现胸壁复发，并行手术治疗，术后6周期化疗（表柔比星+紫杉醇脂质体）4年后（2019年11月）出现多处胸膜转移及广泛多发淋巴结转移、骨等远处转移，进展为Ⅳ期乳腺癌。整体上该患者病程长，术后仅行化疗的无病生存期（DFS）为17年，虽然当时免疫组化不详，不过从病程判断，该患者肿瘤生物学行为惰性，考虑为luminal型。胸壁复发病理证实为LuminalA型，紫杉类药物的再应用是既往从紫杉类化疗获益患者的可选策略，由于辅助治疗过程中未进行内分泌治疗，局部复发后启用了耐受性更好来曲唑内分泌治疗。患者于2019年就诊时出现远处转移，并未达到内脏危象，且从既往来曲唑内分泌治疗中获益，对生活质量影响小的内分泌治疗仍然是优选策略。考虑单药内分泌治疗有限的疗效以及既往患者对化疗良好的反应性，选择另外一种作用机制、耐受性良好且利于保障患者生活质量的口服长春瑞滨软胶囊进行联合治疗，并且达到了良好的疾病控制。

长春瑞滨是一种经典的抗微管细胞毒药物，该患者高龄，存在远处转移，应选择疗效与耐受性均良好的治疗方案，口服长春瑞滨软胶囊具有疗效确切，用药方便，降低住院时间、不良事件发生率低、可维持患者生活质量等优点而受到广泛关注^[^1-3]。真实世界研究显示与静脉用药相比，口服长春瑞滨软胶囊单药或联合治疗在既往接受过治疗的晚期乳腺癌患者具有良好的疗效和耐受性^[4]。基于中国人的数据,邵志敏团队进行的研究也表明与静脉应用长春瑞滨相比，口服长春瑞滨软胶囊具有相似的客观缓解率，其方便的给药方式、良好的生活质量以及经济性使其用途更加广泛^[5]。NorBreast-228 研究是单药口服长春瑞滨软胶囊一线治疗既往经过内分泌治疗的无内脏转移的乳腺癌的Ⅱ期临床研究，结果显示长春瑞滨软胶囊单药治疗单纯骨转移患者的中位无进展生存（PFS）可达8.2个月，临床获益率为56%，中位总生存（OS）可达35.2个月^[6]。Ⅱ期NorBreast-231研究数据表明，在既往接受过化疗及内分泌治疗的HR+、HER2-晚期乳腺癌患者中，口服长春瑞滨软胶囊与紫杉醇周疗的中位缓解持续时间相似（75.8% vs 75.4%），口服长春瑞滨软胶囊治疗方便性及毒副作用方面均优于静脉注射紫杉醇^[7]。由此可见，口服长春瑞滨软胶囊在HR+/HER2-晚期乳腺癌中有着重要地位，治疗活性高且安全性可控，是在保证患者良好生活质量前提下良好的治疗策略选择。

对于该患者疾病稳定后的维持治疗选择，目前并无更多的数据，需综合考虑患者的耐受性及不良反应。目前肺部及淋巴结病灶较前显著好转，转移瘤明显缩小，疗效评价达到PR，耐受性好，长期维持治疗，疾病控制稳定，已经进行32周期，获益时间长，继续当前方案维持。如果疾病控制良好，但是不良反应难以耐受，可将口服长春瑞滨进行减量，或者口服长春瑞滨节拍化疗也是一种很好的治疗选择^[8]。丹麦和挪威多中心、Ⅱ期、开放标签的NAME研究是首个探寻常规剂量口服长春瑞滨对比长春瑞滨节拍化疗治疗HER2-晚期乳腺癌患者疗效和安全的研究。

本例患者采用了内分泌联合口服化疗的治疗模式，PFS达30个月，延缓了HR+HER2-耐药的发生，有效延缓了HR+、HER2-晚期乳腺癌患者疾病进展。为长春瑞滨与内分泌治疗联合应用提供了证据。尤其该患者病理显示具有微乳头状癌成分，这种病理学类型的生物学行为极差，具有极高的复发和转移风险，在这种情况下依然取得如此好的疗效，的确令人欣喜。并且口服长春瑞滨软胶囊较传统的静脉化疗药物的副反应更小，使用方便无需要住院，且可保证患者良好的生活质量。因此，提示内分泌联合口服化疗药物或成为HR+HER2-晚期乳腺癌另一种治疗的选择。

综上，我们有必要进一步探索长春瑞滨软胶囊的最佳使用方式和联合用药模式，以期进一步提高患者的临床获益。长春瑞滨单药或联合内分泌治疗用于HR+乳腺癌的多项临床试验正在进行中，期待良好结果的呈现。

参考文献

1.Aapro M, Finek J, Oral vinorelbine in metastatic breast cancer: a review of current clinical trial results. Cancer Treat Rev. 2012 Apr;38(2):120-6.

2. Freyer G, Delozier T, Lichinister M, etal. Phase II study of oral vinorelbine in first-line advanced breast cancer chemotherapy. J Clin Oncol. 2003;21(1):35–40.

3. Steger GG, Dominguez A, Dobrovolskaya N, etal. Single-agent oral vinorelbine as first-line chemotherapy for endocrine-pretreated breast cancer with bone metastases and no visceral involvement: NORBREAST-228 phase II study. Clin Breast Cancer. 2018;18(1):e41–e47.

4. Pierre Heudel , Suzette Delaloge, Damien Parent, et al. Real-world Evaluation of Oral Vinorelbine in the Treatment of Metastatic Breast Cancer: An ESME-MBC Study. Anticancer Res,2020 Jul 40(7):3905-3913.

5. Huang L, Wang X, Zhou L, et al. Oral vinorelbine versus intravenous vinorelbine, in combination with epirubicin as first-line chemotherapy in Chinese patients with metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2020 Jan;85(1):205-15.

6. Steger GG, Dominguez A, Dobrovolskaya N et al. Single-Agent Oral Vinorelbine as First-Line Chemotherapy for Endocrine-Pretreated Breast Cancer With Bone Metastases and No Visceral Involvement: NORBREAST-228 Phase II Study. Clin Breast Cancer 2018 02;18(1)

7. Aapro M, Ruiz-Borrego M, Hegg R, et al. Randomized phase II study evaluating weekly oral vinorelbine versus weekly paclitaxel in estrogen receptor-positive, HER2-negative patients with advanced breast cancer (NorBreast-231 trial). Breast. 2019;45:7-14.

8.Cazzaniga ME, Camerini A, Addeo R, et al. Metronomic oral vinorelbine in advanced breast cancer and non-small-cell lung cancer: current status and future development. Future Oncol, 2016, 12(3):373-87.

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排版编辑：肿瘤资讯-Phoebe