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【lancet oncol】WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究：短期降阶T+P新辅助治疗达pCR的HER2+乳腺癌患者，可避免化疗

2022年05月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

WSG-ADAPT-HER2+/HR-是ADAPT伞式研究的一部分，既往公布的结果未达研究主要终点，即T+P组早期应答者[新辅助治疗3周后增殖减少或低细胞密度数]达pCR患者数量非劣效于T+P+pac组所有患者。2022年4月8日，The Lancet Oncology杂志发表了WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究的5年结果，即降阶新辅助T+P±pac12周治疗达pCR患者的生存良好，单纯T+P治疗达pCR患者，即使无任何化疗预后仍良好，但应预先筛选患者，如基底样亚型、HER2强表达和早期应答。

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背景

曲妥珠单抗（T）+帕妥珠单抗（P）双阻断以及新辅助治疗后使用抗体偶联药物恩美曲妥珠单抗治疗，使得HER2阳性（HER2+）早期乳腺癌（EBC）预后显著改善，尤其是病理完全缓解（pCR）患者，而且HER2+、激素受体阴性(HR-)EBC pCR与生存的相关性强于HER2+、激素受体阳性（HR+）EBC。降阶治疗旨在减少化疗使用，以减少化疗相关急性和迟发毒性。

WSG-ADAPT伞式研究旨在优化不同亚型EBC的风险和治疗反应评估。WSG ADAPT-HER2+/HR-研究中患者为HER2+/HR-EBC，新辅助T＋P±紫杉醇（pac）12周治疗后，T+P+pac组达pCR（ypT0/is ypN0和ypT0 ypN0）患者90.5%和78.6%，远高于研究前预估，T+P组达pCR（ypT0/is ypN0和ypT0 ypN0）患者34.4%和24.4%。

早期应答与pCR存在相关性，早期无应答有良好的阴性预测作用，可预测T+P组中HER2+/HR-EBC不能获得pCR。

研究方法

由研究者发起的多中心开放式随机2期研究。患者≥18岁，组织学证实单侧原发浸润性非炎症性EBC，HR-和HER2+，ECOG为0/1或Karnofsky至少80%。患者随机分配，T（负荷量8mg/kg，然后每3周6mg/kg）+P（负荷量840mg，然后每3周420mg）或T+P+pac（每周80mg/m²）治疗12周。

研究主要比较T+P组早期应答者（即低细胞密度或3周后Ki67减少≥30%）与T+P+pac组所有患者（无论是否早期应答）手术时的pCR（即乳腺和淋巴结中无侵袭性肿瘤细胞[ypT0/is ypN0]，主要终点）患者数量。

非劣效定义为：T+P组早期应答者的pCR比例较T+P+pac组所有患者的pCR比例降低不超过23%。研究还拟评估pCR对无侵袭性疾病生存（iDFS）的影响（pCR患者省略进一步化疗）。次要生存终点为5年iDFS、无复发生存（RFS）、无局部复发生存（LRFS）、无远处转移生存（DMFS）和总生存（OS），通过Cox回归分析评估pCR对生存的影响。

研究结果

2014年3月3日至2015年10月6日，134名患者随机分配，T+P组92名，T+P+pac组42名。中位随访59.9个月（IQR 53.4-61.4），二组的iDFS、RFS、LRFS、DMFS和OS无显著差异（图1）。

T+P+pac和T+P组：

5年iDFS为98%（95%CI 84-100）和87%（78-93）（HR 0.32，95%CI 0.07-1.49；p=0.15）；
5年RFS率为98%（95%CI 84-100）和89%（79-94）（HR 0.41，95%CI0.09-1.91；p=0.25）；
5年LRFS率为100%（95%CI不可预估）和95%（88-98）（HR 0.41，95%CI 0.05-3.75；p=0.43）；
5年DMFS率为98%（95%CI84-100）和92%（83-96）（HR0.35，95%CI 0.04-3.12；p=0.36）；
5年OS率为98%（95%CI 84-100）和94%（86-97）（HR 0.41，95%CI 0.05-3.63；p=0.43）；
pCR与iDFS改善相关（HR 0.14，95%CI 0.03-0.64；p=0.011）。pCR后发生2个iDFS事件（每组各一）。

图1 （A）iDFS；（B）DMFS；（C）OS

图2 pCR 与iDFS

讨论

WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究旨在明确早期应答标记物以识别对抗HER2治疗有强烈反应的HER2+HR-EBC，从而使患者可安全避免化疗。超过1/3患者经单纯双阻断（T+P）治疗后达pCR，但即使是早期应答者亦不能达到T+P+pac治疗12周后90%的pCR率。首次表明HER2+/HR-EBC对化疗高度敏感。

二组＞I期患者的生存都很好，5年生存无差异。WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究允许HER2+EBC经12周降阶新辅助治疗后，根据pCR可进一步省略化疗，结果近1/3患者虽未接受化疗，仍生存良好，大部分T+P+pac组患者仅接受了12周pac治疗。WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究的生存结果与其他研究具有很好的可比性，其他研究使用了T+P序贯蒽环类药物、更长pac持续时间、增加了卡铂、或T+拉帕替尼+pac16周，WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究中患者接受的化疗远远少于上述研究，5年iDFS率98%，且不依赖于治疗组和后续化疗。因此在高效双重HER2阻断情况下，尤其是HER2+/HR-时，多数HER2+EBC患者可能不需要更多化疗。

T+P组未达pCR患者的5年iDFS率很低，这就提出如何才能更好的选择适合单纯抗HER2治疗患者。WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究显示，缺乏早期应答和一些基线因素，如基底样亚型和免疫组化HER2低表达（免疫组化1或2，原位杂交阳性），与未达pCR相关。

WSG-TP-II和其他研究最近证实，HER2靶向治疗时，HER2强而均匀的免疫组化表达对pCR的影响。基底样亚型的低有效性与其他研究结果一致。PAMELA研究（新辅助T+拉帕替尼）中，HER2+/HR-EBC中，HER2富集亚型约46%达pCR，而其他亚型（主要基底样）27%；PERELISA研究中HER2富集亚型的pCR率45.5%，其他亚型13.8%。

新辅助单纯双重HER2阻断的PAMELA、PERELISA以及TBCRC023和TBCRC006研究的联合分析也证实了这些发现。

T+P组不敏感肿瘤的5年iDFS相对较低，表明应预先筛选HER2富集亚型、HER2 3+或早期应答的患者进行单纯双重HER2阻断治疗。分子成像也可用于评估早期应答，如Pheragain研究采用[¹⁸F]FDG-PET评估基线和2疗程T+P后的早期代谢反应，无应答者后续加用化疗。总之证据表明，存在对新辅助无化疗HER2靶向治疗特别敏感的人群，未来降阶研究中应予以考虑。

WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究中完全无化疗或仅12周pac化疗患者的生存结果表明，短期降阶新辅助治疗（包括双重HER2阻断）后达pCR患者，传统含化疗方案治疗为过度治疗。在高效抗HER2治疗时代，通过早期pCR指导化疗降级，可在不影响长期预后情况下，使得很多HER2+EBC避免化疗，5年OS不受影响。

参考文献

Nitz U, Gluz O, Graeser M, et al. De-escalated neoadjuvant pertuzumab plus trastuzumab therapy with or without weekly paclitaxel in HER2-positive, hormone receptor-negative, early breast cancer (WSG-ADAPT-HER2+/HR-): survival outcomes from a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(5):625-635. doi:10.1016/S1470-2045(22)00159-0

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

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