多发性骨髓瘤（MM）是第二大常见的血液肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%，仅次于非霍奇金淋巴瘤，多发于中老年人群。目前MM仍不可治愈，但随着医疗技术的发展，有越来越多的新药为MM患者带来了治疗新选择。其中，塞利尼索（商品名：希维奥®）是全球首款且唯一一款口服选择性核输出蛋白抑制剂，在2021年已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，与地塞米松联用，用于既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发/难治性（R/R）MM。同年，在第63届美国血液学会（ASH）年会中，塞利尼索携一系列临床研究重磅亮相。基于此，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院的王建祥教授为我们深度盘点塞利尼索的最新研究进展，并对塞利尼索的未来研究方向进行展望。
全新的作用机制，带来更多治疗选择
塞利尼索是一款全新作用机制的新药，我们知道，核输出蛋白1（exportin 1，XPO1）是富含亮氨酸的蛋白质从细胞核通过核孔复合体进入细胞质的主要转运受体蛋白，介导多种蛋白和RNA从细胞核到细胞质的输出，在维持细胞内稳态中扮演关键角色。既往研究发现，在几乎所有恶性肿瘤中都存在XPO1突变或过度表达，XPO1蛋白的突变和过表达会造成严重后果，比如，诱导包括肿瘤抑制蛋白在内的许多重要蛋白通过XPO1出核后失活或激发错误信号，最终使癌细胞得以存活及肿瘤恶化。塞利尼索是全球首款XPO1抑制剂，此前已在美国获批上市，可同时用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）和复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。
丰富的循证医学证据，带来更多疗效保障
目前多项塞利尼索相关临床试验正在开展之中，在既往已接受多线治疗的MM患者中，塞利尼索已显示出卓越的抗肿瘤活性。STORM试验是一项国际、多中心、单臂临床Ⅱb期研究，入组123例既往接受过多线治疗并且对5种不同疗法（包括传统化疗、糖皮质激素、至少一种蛋白酶体抑制剂、至少一种免疫调节药物和抗CD38单抗疗法）耐药的难治MM患者，患者接受塞利尼索联合低剂量地塞米松进行治疗。结果显示，总缓解率（ORR）达到26.2%，其中有2例患者达到严格意义的完全缓解（sCR），30例患者达到部分缓解及以上，患者的中位缓解持续时间（DOR）为4.4个月。
另一项Ⅲ期研究——BOSTON 试验则对塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松（XVd）方案对比Vd方案在经既往1~3线治疗的MM患者中的有效性进行了评估，研究结果表明，XVd治疗与Vd治疗相比，深度缓解（定义为≥VGPR）的比率显著提高（44.6% vs. 32.4%），中位PFS显著延长（13.93个月 vs 9.46个月），且DOR更长（20.3个月 vs 12.9个月）。
STOMP试验为多中心开放标签随机的I/II期试验，探索Xd为基础的各种联合方案在R/R MM中的疗效和安全性，试验结果显示，塞利尼索+泊马度胺+地塞米松组（XPd）在泊马度胺初治患者的PFS为12.3个月，此外，塞利尼索片+硼替佐米+地塞米松（XVd）的治疗，对于蛋白酶体抑制剂（PI）非难治的患者，ORR达84%。
而对于DLBCL的临床研究进展有：SADAL试验是一项多中心、单臂的2b期临床研究，共入组267例既往至少接受过2线治疗的复发难治DLBCL患者。研究结果显示，在127例患者中，单药口服塞利尼索的总缓解率（ORR）为29%，CR率为13%。在获得PR或CR的39例患者中，38%的患者缓解持续时间至少为6个月，15%的患者缓解持续时间至少为12个月。
中国获批上市，带来更多治疗选择
2021年12月14日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，用于既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM，为此类患者提供了对抗MM的新式武器。
国际舞台重磅亮相，多领域硕果累累
基于其独特的作用机制，塞利尼索目前已在除淋巴瘤及骨髓瘤外，其他血液系统肿瘤亚型中也进行了许多积极的探索。在去年的ASH大会中，报道了多项塞利尼索相关的最新研究进展：
摘要号143：一项在JAK抑制剂难治或不耐受的骨髓纤维化患者中评价塞利尼索的疗效和安全性的Ⅱ期研究
研究者开展了此项针对骨髓纤维化（MF）的开放标签、前瞻性、单中心研究，旨在评估塞利尼索在经JAK抑制剂治疗无效，或不耐受的原发性或继发性成年MF患者中的疗效。截止会议报道时，12例患者接受塞利尼索治疗的中位时间为36周。1例患者在第12周时因肝脓肿死亡（与药物无关）。1例患者因3级疲劳而在第18 周停用塞利尼索，无法评估主要终点。有9例患者接受了≥24周的塞利尼索治疗，其中5例（50%）患者脾脏体积缩小（SVR）≥25%，3例（30%）患者SVR≥35%。筛选期血红蛋白<10 g/dL的8例患者中有4例观察到血红蛋白改善。中位OS未达到，2年的OS率为91.7%。
在数据截止时，共6例患者(50%)停用了塞利尼索，仅2例因不良反应停药；治疗期间10例患者进行了剂量调整，调整后可耐受。总之，在经JAK抑制剂治疗后的难治性MF患者中，塞利尼索表现出良好的单药活性、耐受性和持续的脾脏缩小。
摘要号2452：XPO1抑制剂(ATG-010)联合化疗治疗既往接受过大量治疗的复发或难治性(R/R)外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)患者的一项多中心、单臂、Ib期研究（TOUCH试验）的初步结果
TOUCH研究是针对中国人群的R/R PTCL和R/R NK/TCL患者，评估塞利尼索联合GemOx（吉西他滨+奥沙利铂）或ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）方案后序贯塞利尼索维持治疗的安全性和有效性。本次ASH会议报告了GemOx队列的结果，26例患者中13例（50%）为PTCL-NOS、7（26.9%）例为ENKTL、5（19.2%）例为AITL、1（3.8%）例为ALCL（ALK-）。中位年龄为 53.5 岁（范围33-69）；22（84.7%）例患者为III/IV期，中位治疗线数为2.5（1-6）。25（96.2%）例患者在入组时疾病处于难治状态。
最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为血液学毒性。大多数不良事件通过剂量调整和支持治疗可以得到良好的控制。总体来看，塞利尼索联合GemOx方案在难治性患者中显示出可控的安全性和良好的治疗效果（在17例可评估的患者中，ORR为52.9%，CR为35.3%），为经过多线治疗的难治性PTCL或ENKTL患者提供新的治疗选择。
摘要号2369：塞利尼索联合化疗治疗复发/难治性AML的疗效
该研究重点报道了塞利尼索联合化疗（阿糖胞苷和伊达比星）治疗复发难治性AML的分子学指标的研究。前期SAIL研究探索了塞利尼索联合阿糖胞苷和伊达比星治疗复发/难治性AML的疗效，结果显示出了较高的缓解率。为了确定相关预测因子，研究者评估了塞利尼索治疗患者的分子突变，对SAIL 研究中的42例患者进行筛选，纳入在初始AML诊断、SAIL试验筛查和首次疗效评估时三个时间点都能够获得骨髓或外周血DNA检测的患者，共得到了18例患者的数据。
该研究表明，FLT3、TP53、以及SF3B1突变状态与塞利尼索/化疗的分子反应/缓解之间存在相关性。此外，塞利尼索的维持治疗可实现复发/难治性AML患者的长期稳定缓解，且耐受性良好。
未来研究方向展望
我们可以看到，多项探索塞利尼索在新诊断MM和MF中疗效的临床研究正在进行中，这包括：
一项单旨在探索研究塞利尼联合DRd方案（达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松）一线治疗多发性骨髓瘤疗效的研究（NCT04782687）
一项在北欧多发性骨髓瘤研究组（Nordic Multiple Myeloma Study Group）框架内进行的，旨在比较标准治疗组（VRD-light方案）与试验组（塞利尼索联合来那度胺/硼替佐米和地塞米松）在新诊断、不可移植的症状性MM患者中的疗效的研究（NCT04717700）
一项旨在探索塞利尼索作为基石药物治疗R/RMM和新诊断MM的疗效的研究（NCT02343042）
一项旨在评估在接受至少6个月Janus激酶（JAK）1/2抑制剂治疗的骨髓纤维化（MF）患者中，塞利尼索组与医生选择的治疗方案组之间的安全性和有效性的研究（NCT04562870）
一项旨在评估塞利尼索联合鲁索利替尼治疗初治骨髓纤维化患者的疗效与安全性的研究（NCT04562389）
一项旨在评估塞利尼索在原发性骨髓纤维化（PMF）或继发性MF患者中的疗效和安全性的研究，这些患者对鲁索利替尼和/或任何其他实验性JAK1/2抑制剂具有难治性或不耐受（NCT03627403）
此外，我们目前已知的塞利尼索在R/R DLBCL中的疗效与安全性，未来则可进一步探索塞利尼索在初治DLBCL患者中的应用价值，甚至可在R-CHOP基础上进行联合以探寻更多塞利尼索在此类患者中的治疗前景。再比如，对于白血病，我们又是否能在3+7方案的基础上联合塞利尼索来延长患者的缓解持续时间呢？除了在诱导治疗时应用塞利尼索外，又能否在患者巩固治疗阶段纳入塞利尼索方案进行治疗呢？这些都是我们目前需要进一步探索和解决的问题。当然，像这些未满足的临床需求还有很多，但我相信未来在大家的努力和积极探索下，我们终能克服这些治疗难题，为患者带来更多的治疗选择。
总结
MM作为一种尚不可被治愈的疾病，目前已有许多新型药物和疗法出现，并使其的治疗取得了很大进展。由于MM独特的疾病性质，即使患者在治疗后得到有效控制，我们依旧需要强化患者长期用药、定期复查的理念，以减少MM的复发，延长缓解的持续时间，让更多的患者通过这种系统性的治疗管理达到长期无病生存，最终实现延长患者生命的目的。塞利尼索已在中国获批上市，相信为国内广大R/R MM患者带来了新的治愈可能，期待在未来，通过更多临床研究的探索，更多适应症的拓展，塞利尼索能成为更多肿瘤患者新的治疗选择！
【塞利尼索中国获批适应证】
· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。
【塞利尼索多国获批适应证】
· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。
· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。
· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。
· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。
· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。
[1]Chari, Ajai et al. “Oral Selinexor-Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma.” The New England journal of medicine vol. 381,8 (2019): 727-738. doi:10.1056/NEJMoa1903455.
[2]2021 ASH #3793: Clinical Outcomes in Patients (Pts) with Dose Reduction of Selinexor in Combination with Bortezomib, and Dexamethasone (XVd) in Previously Treated Multiple Myeloma from the Boston Study.https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper146003.htm.
[3]Mo CC, et.al. Selinexor for the treatment of patients with previously treated multiple myeloma. Expert Rev Hematol. 2021 Aug;14(8):697-706.
[4]Paper: A Phase 2 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Selinexor in Patients with Myelofibrosis Refractory or Intolerant to JAK Inhibitors (confex.com).
[5]Paper: XPO1 Inhibitor (ATG-010) Plus Chemotherapy per Investigator’s Choice for Heavily Pretreated Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Peripheral T-Cell Lymphoma (PTCL) and Extranodal NK/T-Cell Lymphoma (ENKTL)：Preliminary Results from a Multicenter, Single-Arm, Phase Ib Study (TOUCH Trial) (confex.com).
Paper: Molecular Response Patterns in Relapsed/Refractory AML Patients Treated with Selinexor and Chemotherapy (confex.com).
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