错位蛋白缺失以及微卫星不稳定是免疫时代明确与免疫疗效相关的biomaker。微卫星不稳定最早在肠癌中发现，基于KEYNOTE -016研究，以免疫检查点抑制剂为主的治疗彻底改变了MSI-H肠癌的治疗策略。
随着探索的深入，免疫治疗从后线走到了前线，甚至不断迁移到围手术期。来自中国人民解放军总医院肿瘤内科的苟苗苗教授和王治宽教授借此机会为我们梳理了关于MSI-H肠癌探索试验，旨在理清思路，探索更远的未来。
专家介绍
中国人民解放军总医院肿瘤医学部 肿瘤内科
导师：戴广海
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
主要研究方向：消化道肿瘤综合治疗为主
精准医学与肿瘤康复专业委员会副秘书长
全军微血管病学专业委员会青年委员
精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国研究型医院肿瘤外科专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会结肠病学分会委员
海淀区医疗质量控制与改进专家组专家
中国癌症基金会患者援助项目指定医生
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会会员
中华医学会会员
MSI-H/DMMR肠癌三线及后线治疗
2015年新英格兰发表了KEYNOTE-016研究结果[1]，从此开启了MSI-H/dMMR肠癌的免疫时代。
KEYNOTE-016纳入既往须接受至少2种治疗的患者，将患者分为dMMR结直肠癌、pMMR结直肠癌以及dMMR除结直肠癌外的其他癌症三个组别，接受帕博利珠单抗10 mg/kg Q2W。
研究结果表明dMMR结直肠癌患者的ORR达57%，pMMR结直肠癌患者的ORR为0%，截止到统计时间为止,dMMR患者PFS和OS均未达到。这个研究也进一步提示错配修复状态与帕博利珠单抗免疫检查点阻断疗效相关。
CheckMate142[2]是另一项dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌（mCRC）患者接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的二线后（2L+）的治疗研究。该研究设计分组将患者分为单药治疗组（纳武利尤单抗 3 mg/kg Q2W）或联合治疗组（纳武利尤单抗3 mg/kg +伊匹木单抗1 mg/kg Q3W，4个周期后，伊匹木单抗3 mg/kg Q2W维持）。结果显示，单药组（79例）ORR率为26%，联合治疗组(119例)为52%，OS未成熟。
基于在该试验早期中位随访时间12个月时的总缓解率和缓解持续时间，2017年纳武利尤单抗用于MSI-H/dMMR mCRC患者后线治疗获得了FDA的加速批准。随访2年，Nivo+IPI双免治疗ORR达58%，疾病控制率稳定在80%，并且新增3例完全缓解的患者，mDOR、mPFS、mOS均未达到。2018年7月11日FDA加速审批纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗用于接受氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的成人和儿童（≥12岁）MSI-H/dMMR mCRC患者。
目前无论是单免还是双免都是三线及三线后的选择。
MSI-H/DMMR肠癌二线治疗
在2021年ESMO上公布了KEYNOTE-164[3]的最终分析，KEYNOTE-164(NCT02460198)为帕博利珠单抗在既往接受一线治疗的局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC患者的2期试验。该研究2015年8月25日开始，队列B（既往≥1线）接受帕博利珠单抗 200 mg,Q3W, 35个周期，ORR率为35 %；和队列A组（既往≥2线）接受帕博利珠单抗治疗的ORR率相当（33%），队列A组和B组36个月PFS率分别为31%和34%，36个月OS率分别为49%和52%。
患者疾病进展后重新开始帕博利珠单抗治疗的第二阶段数据中，9例患者中的8例再次观察到抗肿瘤活性，表明一些患者在首个疗程的帕博利珠单抗治疗后出现疾病进展（PD）时，可从帕博利珠单抗再次治疗中达到临床获益。KEYNOTE-164研究的最终分析显示，帕博利珠单抗在既往经治的晚期MSI-H/dMMR CRC患者中继续显示出持久的抗肿瘤活性和延长的OS。CheckMate 142研究中2、3线数据没有具体分开，但仍然能看到PD-1抑制剂无论是单药还是联合CTLA4抑制剂都能带来临床获益。
MSI-H/DMMR肠癌一线治疗
2020年ASCO报道的CheckMate-142研究[4]中关于Nivo+IPI 1线治疗MSI-H结直肠癌的结果显示出持续的临床获益和更深度的缓解，且长期随访未发现新的不良事件。纳入45例患者中17例患者 (38%)发生BRAF V600E 突变，10例患者(22%)发生Kras 突变。ORR（研究者评估）为69%，CR率为13%，24个月PFS率和OS率分别为74%和79%，3-4级TRAEs为22%，引起的停药率较低（7%）。
2021年ASCO中重磅报道了帕博利珠单抗对比化疗治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌Ⅲ期临床研究（KEYNOTE-177）[5]。IV期肠癌dMMR患者共153例接受帕博利珠单抗（Pembro）治疗，154例接受标准化疗联合靶向治疗，两组右半结肠癌患者占多数，约70%；帕博利珠单抗组KRAS、NRAS、BRAF基因突变率稍低，最后结果显示帕博利珠单抗治疗的中位PFS优效于化疗组，中位PFS 16.5个月vs. 8.2个月，ORR在帕博利珠单抗组优于化疗组：45.1% vs.33.1%。一线治疗进展后再接受治疗，帕博利珠单抗组的中位PFS仍优效于化疗组，中位PFS 54.0 vs.24.9个月。但是最终统计OS两组未见统计学差异。分析OS未见差异的原因是154例化疗组患者中有56例(36%)在确诊疾病进展后接受帕博利珠单抗治疗，37例患者在研究之外接受了抗PD-1/PD -L1治疗，意向治疗人群（ITT）的有效交叉率为60%。OS亚组分析中KRAS突变患者似乎免疫单药并不优于传统治疗。BRAF突变状态似乎与免疫疗效无关。
基于KEYNOTE-164(Pembro)、CheckMate-142 (Nivo)、 CheckMate-142 (Nivo +Ipi)研究中比较BRAF突变vs.野生型MSI-H CRC患者免疫治疗的ORR，meta分析结果表明BRAF突变型和BRAF野生型患者对IO的ORR无明显差异。这一点与KEYNOTE-177的结论一致。2021年6月10日NMPA批准帕博利珠单抗用于KRAS，BRAF，NRAS全野生型的dMMR晚期肠癌。目前还有正在开展的研究包括COMMIT研究是关于阿替利珠单抗单药vs. mFOLFOX6+贝伐珠单抗/阿替利珠单抗一线治疗dMMR或MSI-H转移性结直肠癌的随机III期研究，旨在评估PD-1抑制剂+mFOLFOX+贝伐珠单抗治疗dMMR CRC的疗效和安全性。试验本身设立了三个组，组1接受mFOLFOX6+贝伐珠单抗双联治疗，组2接受阿替利珠单抗单药治疗，组3接受mFOLFOX6+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗三联治疗。但2020年6月4日，由于KEYNOTE-177研究永久中止组1，该项临床试验修订为双臂试验。还有正在开展的Checkmate 8HW：Nivo联合或不联合Ipi vs. 化疗（CT）治疗MSI-H/dMMR mCRC的III期研究，这个研究包括一线治疗和所有线治疗的494例患者。
当然我们期待更多的药物能够在MSI-H/dMMR肠癌中有所突破。
MSI-H/DMMR肠癌围手术期治疗
目前新辅助治疗的探索均为Ⅱ期研究，探索模式多为IO+IO/IO+Chemo，结肠癌的研究包括PICC研究，NICHE研究[6]，NICOLE研究。PICC研究是特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布用于早期结肠癌新辅助治疗研究，研究结果显示特瑞普利单抗联合塞来昔布组患者的病理完全缓解率（pCR）高达88%，特瑞普利单抗单药治疗组 的pCR率为65%。这一突破性成果填补了dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌新辅助抗PD-1单药免疫治疗领域的空白。NICHE研究是伊匹木单抗+纳武利尤单抗用于早期结肠癌新辅助治疗MSI-H/DMMR的研究，2018年ESMO初次报道，2020年发表文章[7]，该研究入组40例患者（21例dMMR和20例pMMR，其中1例患者同时有pMMR和dMMR），所有dMMR的患者都获得缓解，60%患者出现完全缓解。27%的PMMR的患者同样也获得免疫应答。NICOLE是纳武利尤单抗不分MMR状态下在肠癌新辅助的探索。
帕博利珠单抗新辅助治疗错配修复缺陷的局限性/局部晚期实体瘤的研究中有27例患者为结直肠癌患者。在接受手术切除的患者中，帕博利珠单抗新辅助治疗的pCR率为69%，帕博利珠单抗新辅助治疗的影像学缓解率为75%，11%患者选择非手术治疗，迄今未见疾病进展。需要应进一步研究 dMMR/MSI-H 局限性实体瘤的非手术治疗模式。直肠癌非手术治疗模式多为IO+放化疗（同步/序贯）。肠癌辅助治疗目前有两个Ⅲ期研究正在进行（ATOMIC和POLEM研究），最早将于2023年发布中期分析结果。
近期多个针对MSI-H/DMMR实体瘤的药物获批，包括基于RATIONALE-209替雷利珠单抗获批单药治疗MSI-H/dMMR 实体瘤，以及恩沃利单抗等。还有正在开展的HLX10、HX008、今年ASCO-GI公布的Dostarlimab单药治疗错配修复缺陷型非子宫内膜实体瘤患者的抗肿瘤活性和安全性，这些药物和数据都在不断充实我们的选择。
正是这些临床试验的开展夯实了免疫治疗在错配修复缺陷型癌症患者治疗策略中的地位，也不断着改变我们对这部分患者的治疗决策。
[1]Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015. 372(26): 2509-20.
[2]Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017. 18(9): 1182-1191.
[3]Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 2020. 38(1): 11-19.
[4]Overman MJ, Lonardi S, KYM W, et al. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2018. 36(8): 773-779.
[5]Thierry Andre KS, Tae Won Kim BVJ, Lars Henrik Jensen CJAP, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 Study. Journal of Clinical Oncology 2020 38:18_suppl, LBA4-LBA4.
[6]Chalabi M FLF, Van den Berg J G ea. Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in early stage colon cancer[R]. 2018 EMSO Abstract, abstract LBA37.
[7]Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK, et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med. 2020. 26(4): 566-576.
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