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【JCO】绝经后ER+乳腺癌：每日口服伊班膦酸钠辅助内分泌治疗不能改善DFS

2022年04月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

大多数远处乳腺癌复发是骨转移。伊班膦酸盐等含氮双膦酸盐会改变骨代谢，理论上可以降低骨复发的风险，同时先前荟萃分析中的亚组分析也表明，绝经后乳腺癌患者可以从双膦酸盐治疗联合内分泌治疗中受益。然而，双膦酸盐确切的抗癌机制仍不清楚，到目前为止，尚无专门在绝经后患者中研究含氮双膦酸盐的作用。近日，Journal of Clinical Oncology杂志发表了一项多中心、随机对照、Ⅲ期试验，研究绝经后雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者每日口服伊班膦酸钠辅助内分泌治疗的疗效。结果提示，尽管伊班膦酸盐组在干预后3年似乎有更好的无病生存期（DFS）和更少的骨复发，但随着随访时间的延长，两组的DFS和复发率差异无统计学意义，并且伊班膦酸盐组中约17%的患者因不良事件而提前停止治疗，因此每日口服伊班膦酸钠辅助治疗不推荐作为标准治疗方案。

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研究背景

乳腺癌的转移扩散是女性癌症相关死亡的主要原因，由于激素受体阳性乳腺癌细胞更喜欢骨微环境，因此大约70%的乳腺癌转移是骨转移。含氮双膦酸盐如伊班膦酸盐通过抑制细胞内甲羟戊酸途径的关键酶来影响骨代谢，从而减少破骨细胞介导的骨吸收和破骨细胞存活，增加骨密度，降低细胞因子、生长因子的释放。前临床试验表明，通过抑制肿瘤增殖、诱导细胞凋亡和增强免疫监测具有直接的抗肿瘤作用，然而，双膦酸盐的确切抗癌机制仍不清楚。2015年，一篇纳入26项临床试验的荟萃分析，比较了使用和不使用辅助双膦酸盐的患者，结果显示在治疗开始时处于绝经后的女性亚组中，乳腺癌复发和死亡率降低。到目前为止，还没有专门在绝经后患者中研究含氮双膦酸盐的作用。

研究方法

本研究是一项随机、多中心III期临床试验，在荷兰的37家医院中开展。本研究的纳入标准为绝经后并被诊断为浸润性I-III期ER+乳腺癌。患者已按照国家指南完成局部区域治疗和辅助化疗，并有内分泌治疗适应症。

按1:1比例将患者随机分配至内分泌治疗组（对照组）和内分泌治疗联合伊班膦酸盐组（干预组）。内分泌治疗方案遵循荷兰国家乳腺癌组织的指导方针，人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的患者服用他莫昔芬（TAM）20 mg，每天一次，持续2-3年，之后服用依西美坦25mg，每天一次，持续2-3年，持续总共至少5年。HER2+的乳腺癌患者服用依西美坦单药治疗5年。在伊班膦酸盐组中，患者额外接受口服伊班膦酸盐50mg，每天一次，持续3年。

所有患者在随机分配后至少随访10年。主要终点是3年无病生存期（DFS），次要终点是5年DFS、总生存期（OS)）和无复发间隔（RFi），其他终点是局部复发、远处复发、骨转移和内脏转移的累积发生率，在随机分配后的前3年内评估不良事件（AE）发生率。

研究结果

从2007年2月1日至2014年5月27日，共招募了1116名绝经后妇女并随机分配，其中551名为对照组，565名为伊班膦酸钠组（图1）。患者人口统计和基线特征如表1。

表1 患者人口统计和基线特征

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图1 CONSORT图

无病生存期DFS

总体上，伊班膦酸盐组和对照组的DFS差异无统计学意义（HR 0.97; 95%CI 0.76-1.24; P=0.811）（图2A）。干预3年后，伊班膦酸盐组的DFS为94%，对照组为91%。干预5年后，这一比例分别为89%和86%。

总生存期OS

伊班膦酸盐组的OS与对照组相似 （HR 1.10; 95%CI 0.82-1.98; P=0.517）（图2B）。没有死亡报告与伊班膦酸盐有关，两组之间的死因也相似。

无复发间隔RFI

伊班膦酸盐组和对照组的复发累计发生率差异无统计学意义（HR 0.84; 95%CI 0.62-1.14）（图2C）。

骨无复发间隔RFI

使用伊班膦酸盐没有显著降低骨复发的风险（HR 0.83; 95%CI 0.55-1.25）（图2D）。

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图2 （A）DFS、（B）OS、（C）复发和（D）骨复发的Kaplan-Meier曲线

不良事件发生率AE

在所有开始使用伊班膦酸盐（n=543）治疗的患者中，163名（30%）患者早期停止治疗，提前停止的主要原因是不良事件的发生（n=97/163 [60%]）。其中，53/97（55%）患者在研究治疗的前6个月内停止（图3A）。在所有因不良事件而停用伊班膦酸盐的患者中，31/97（32%）因胃肠道问题而停药。两个治疗组对ET的依从性相似（图3B）。

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图3 （A）干预组和（B）对照组的不良事件发生曲线

总体而言，933/1116（84%）患者报告至少一次不良事件，干预组为473/565（84%），对照组为460/551（84%）（表3）。伊班膦酸盐组出现胃肠道问题（主要是消化不良）的患者明显多于对照组（分别为89[16%]和54[10%]；P=0.003）。伊班膦酸盐组的11名患者出现下颌骨坏死。

表3 不良事件发生率

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研究结论

本研究是针对绝经后ER+乳腺癌患者的最大随机对照试验，评估了在辅助内分泌治疗中添加口服含氮双膦酸盐伊班膦酸盐的益处，发现伊班膦酸盐组与对照组之间的总体DFS 没有差异。在干预后的前3年观察到显著差异，随着随访时间的延长而消失。观察到时间和治疗效果之间的相互作用，从干预后3年开始到随访结束的DFS的里程碑式分析显示治疗组之间的DFS没有显着差异。次要结果的评估也显示伊班膦酸盐仅具有短期益处。在干预后的前5年中，伊班膦酸盐组的患者总体上几乎没有复发，特别是骨中的复发也更少。尽管伊班膦酸盐对无病生存率和（骨）复发率有良好的短期影响，但伊班膦酸盐对长期随访无益。经过 8 年的随访，两组之间的（骨）复发率相似。

综上，本研究结果不支持在ER+I-III期乳腺癌绝经后妇女中使用每日伊班膦酸盐作为辅助治疗。双膦酸盐的最佳类别、剂量、时间表和持续时间，以及应选择哪些绝经后患者进行双膦酸盐治疗，仍然是亟待解决的问题。

参考文献

VLIEK S B, NOORDHOEK I, MEERSHOEK-KLEIN KRANENBARG E, et al. Daily Oral Ibandronate With Adjuvant Endocrine Therapy in Postmenopausal Women With Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer (BOOG 2006-04): Randomized Phase III TEAM-IIB Trial [J]. J Clin Oncol, 2022, Jco2100311.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-小V