2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）BC大会于5月3~5日（当地时间）正式召开，会上将报告转化研究、新药、分子和功能诊断、生物标志物以及临床研究中的前沿研究，提供所有改变临床实践新数据的全面概述，并确保其具有清晰的临床诊疗路线图。其中PUFFIN研究延长随访时间后的主要数据在会议中做了进一步更新，肿瘤资讯特整理报道，供大家学习参考。
HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%～30%，因其恶性程度高、病情进展迅速、易发生淋巴结转移、化疗缓解期短等特点，给临床治疗带来较大挑战。我国既往新发乳腺癌病例中，约3%～10%在确诊时已有远处转移，而早期患者约有30～40%会发展为晚期乳腺癌，而晚期患者5年生存率仅20%，总体中位生存时间仅为2～3年。对于HER2+晚期乳腺癌，本世纪初多项研究（H0648g、M77001等）显示，在常规化疗基础上联合曲妥珠单抗，可将PFS从4-5个月延长到7-10个月，总生存（OS）也明显延长至将近3年，由此奠定了曲妥珠单抗联合化疗作为HER2+晚期乳腺癌一线标准治疗的地位。而帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联用可与HER2不同胞外结构域结合，通过协同抑制信号传导和促进抗体依赖细胞毒作用等产生互补的抗肿瘤活性。在前述研究基础上，2008年CLEOPATRA研究开始对双重靶向（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）HER2联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的有效性和安全性进行探索，再次推动了HER2阳性晚期乳腺癌生存率的提高。
CLEOPATRA研究是乳腺癌抗HER2治疗领域的突破性进展，该研究为HER2阳性晚期乳腺癌的治疗带来了巨大变革，真正实现了乳腺癌更长生存的目标，使得晚期乳腺癌有望变成慢性病。研究于2008年2月12日～2010年7月7日从全球25个国家或地区共入组808例晚期HER2阳性乳腺癌患者，按1:1随机接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（402例）或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛（406例）治疗。主要终点为独立审核机构评定的无进展生存（PFS）。2011年NEJM发表了CLEOPATRA研究的初步结果：双靶联合化疗与单靶联合化疗相比，患者的无进展生存和总生存显著改善。双靶联合化疗方案凭此成为HER2+晚期一线乳腺癌标准治疗方案。根据2019年ASCO会议和2020年Lancet Oncology发布的CLEOPATRA研究最新随访结果，双靶联合化疗方案对比单靶联合化疗临床获益显著，中位随访8年（最长10年），帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶联合化疗组可使患者的中位PFS从曲妥珠单抗联合化疗治疗组的12.4个月延长至18.7个月，HR为0.69（95% CI，0.59–0.81），降低31%疾病复发或死亡风险。中位OS从40.8个月延长至57.1个月，HR为0.69（95% CI，0.58-0.82），降低31%死亡风险。在带来卓越疗效的同时，双靶联合方案的安全性良好，不良反应可控。
图1.CLEOPATRA研究设计
图2.2020年发表PFS结果
图3.2020年发表OS结果
最终分析结果尤为惊艳，在随访5年以后，患者的生存率并没有非常明显的下降，提示5年以后出现疾病复发的患者越来越少，中位随访8年双靶治疗组患者生存率为37%，按此趋势，三分之一晚期患者或有望实现10年长期生存。在曲妥珠单抗基础上联合帕妥珠单抗带来的生存获益并没有随随访时间的延长而下降，HR值始终稳定，这也更加增强了曲帕双靶方案作为HER2阳性晚期患者一线标准治疗的依据。曲帕双靶联合紫杉类药物已成为国际HER2阳性晚期乳腺癌一线首选治疗方案。
PUFFIN——“中国数据”更新
CLEOPATRA研究一举奠定了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛方案的晚期一线治疗地位，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的PUFFIN研究，作为CLEOPATRA在中国的桥接研究，再次验证了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶方案在中国患者中的疗效与安全性，其研究结果于2019年ASCO年会首次公布便引起了业内的广泛关注。
PUFFIN研究于2016年9月13日～2017年9月28日从中国15家中心入组243例晚期HER2阳性乳腺癌患者，按照1:1的随机分组，分别给予帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（122例）或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛（121例）方案。主要研究终点是研究者评估的PFS-HR，次要研究终点包括研究者评估的ORR、OS以及安全性。在2019年ASCO首次报道了研究主要终点结果，显示双靶组对比曲妥珠单抗组的中位PFS获益具有显著的统计学差异。曲帕双靶方案对中国HER2阳性晚期乳腺癌患者带来的生存获益与全球研究一致，基于此研究，帕妥珠单抗联合一线治疗适应症很快在国内获批，并获得国内临床诊疗指南及专家共识一致推荐。2022年ESMO-BC会议进一步更新了PUFFIN研究延长随访时间后的主要数据：
图4.研究者评估的PFS
图5.更新OS数据
截至本次数据分析时，双靶治疗组和单靶治疗组的中位随访时间分别为39个月和33个月。随着随访时间延长，PUFFIN研究的主要终点研究者评估的实验组中位PFS从12.5个月延长至16.5个月，同此前报道相比获益更加明显，其PFS-HR为0.60（95%Cl，0.45-0.81），与CLEOPATRA研究PFS-HR 0.69（95% CI，0.59–0.81） 相比进一步降低，双靶治疗将患者的进展或死亡风险降低了40%，具有显著的临床意义。OS-HR（0.68）值与CLEOPATRA（0.69）相似，目前，中位OS尚未成熟。此外，两治疗组间的安全性相似，73.8%（帕妥珠单抗组）和69.2%（安慰剂组）发生≥3级不良事件。无新的安全性信号发现，未报告心力衰竭、症状性左心室收缩功能不全或左心室射血分数下降事件。
总结
PUFFIN研究最终分析结果与首次分析一致，THP方案对中国人群的总体疗效与CLEOPATRA研究结果一致；更新的中位PFS更接近CLEOPATRA研究的中位PFS，PFS-HR值相比首次分析和CLEOPATRA结果进一步降低，延长随访后，双靶治疗组的临床获益更加明确；OS-HR值与CLEOPATRA相似。
实现HER2阳性乳腺癌的治愈，是全球专家学者的共同期盼，是世界范围乳腺癌患者的希望所在，也是HP双靶在抗HER2治疗里程中坚定不移的目标。PUFFIN研究为中国双靶方案提供了强有力的循证医学证据，并且再一次证实晚期HER2阳性乳腺癌患者应用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案同样具有理想的生存获益和安全性。经过中位随访时间39个月后，曲帕双靶组中位PFS达到16.5个月，进一步降低40%疾病复发和死亡风险。曲帕双靶作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准方案，使中国HER2阳性晚期乳腺癌的治疗向临床治愈更进一步！
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