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宋传贵教授：小分子TKI的作用机制

2022年05月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向治疗一直是HER2阳性乳腺癌患者全身治疗极为重要的组成部分，目前抗HER2小分子TKI（酪氨酸激酶抑制剂）奈拉替尼已成为临床常用的HER2靶向药物。除了良好的抗HER2靶向治疗效果外，奈拉替尼目前还显示出对脑转移具有一定的客观反应率和控制率，并且其在与曲妥珠单抗联合用药时，表现出了良好的协同杀伤作用。基于此，【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院宋传贵教授，围绕抗HER2小分子TKIs作用机制、小分子TKIs降低脑转移的发生风险、小分子TKIs与大分子单抗联合的协同效应进行系统阐述。

专家简介

宋传贵教授

主任医师、博士生导师

福建医大附属协和医院乳腺外科科副主任

复旦大学（上医）肿瘤学博士

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员

中国肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员

中国医师协会乳腺外科医师委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病委员会常委

中国医师协会临床精准委员会乳腺组委员

国家卫计委临床合理用药乳腺组委员

JCO中文版编委、《国际乳腺癌论坛》编委

点击观看宋传贵教授完整讲课视频

抗HER2小分子TKIs作用机制概述

抗HER2小分子TKI在胞内主要存在3个靶点，包括HER1、HER2、HER4。抗HER2小分子TKI主要通过抑制HER家族的下游信号，特别是PI3K/AKT和MAPK通路，调节肿瘤细胞的增殖、存活、迁移、血管生成、耐药性和凋亡。但是对于不同的抗HER2小分子TKI，其作用靶点并不相同。例如，奈拉替尼和吡咯替尼是不可逆的HER1、HER2及HER4抑制剂，而拉帕替尼是可逆的HER1、HER2抑制剂，图卡替尼可逆性抑制HER2。其中，奈拉替尼通过进入细胞内部，与HER1、HER2、HER4受体的胞内激酶区不可逆结合，从而高度选择性地抑制HER1、HER2和HER4酪氨酸激酶活性，持续抑制HER下游信号传导通路，最终促进细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长和增殖，发挥抗肿瘤活性。

小分子TKIs降低脑转移的发生风险

一般而言，脂溶性高、分子量较小的药物血脑屏障通透性较高，奈拉替尼、拉帕替尼、吡咯替尼均能有效穿透血脑屏障，其中奈拉替尼的分子量最小。所以，小分子TKI奈拉替尼相比大分子抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）和抗体偶联药物（T-DM1）更容易穿透血脑屏障。其次，转运蛋白（P-gp等）可促进脑内毒物外排或限制毒物入脑，防止脑内毒物蓄积。临床前研究显示，奈拉替尼可以特异性结合P-gp，从而减少药物外排并增强药物敏感性，这使得奈拉替尼成为治疗乳腺癌脑转移的一种有前景的药物。

ExteNET研究显示，奈拉替尼是目前为止HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中唯一有效预防脑转移复发的药物，此外，NALA研究、NEfERT-T研究、TBCRC 022研究、COHORT 3A研究等均已证实，奈拉替尼可降低患者脑转移复发风险，显著提高颅内客观缓解率（ORR），延迟脑转移进展。基于以上循证医学证据，在2019年，FDA授予奈拉替尼脑转移孤儿药资格，并且自2021 V2版NCCN指南开始，奈拉替尼即被列入脑转移治疗推荐。

小分子TKIs与大分子单抗联合的协同效应

奈拉替尼是一种口服的不可逆的泛HER受体家族酪氨酸激酶抑制剂，可在胞内不可逆结合HER1、2、4靶点，持续抑制肿瘤细胞逃逸。当奈拉替尼与HER2大分子单抗——曲妥珠单抗联合使用时，可产生协同作用，其作用机制具体如下：

当曲妥珠单抗诱导配体依赖性HER受体活化时，奈拉替尼可抑制HER受体磷酸化及活化，因此奈拉替尼与曲妥珠单抗联用时可进一步改善应答。
奈拉替尼可抑制配体激发的HER2、HER3二聚化。
奈拉替尼可减少HER2受体从细胞膜内化，从而提高曲妥珠单抗诱导的抗体依赖性细胞毒作用。
奈拉替尼可抑制曲妥珠单抗诱导的HER4的细胞核移位。

鉴于上述机制，小分子TKI奈拉替尼与曲妥珠单抗的联合使用，为曲妥珠单抗治疗失败或耐药的肿瘤治疗，提供了新的方向和思路。

责任编辑：肿瘤资讯-Una
排版编辑：肿瘤资讯-Phoebe