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急性早幼粒细胞白血病在三氧化二砷治疗后达到完全缓解

2015年05月05日

背景

急性早幼粒细胞白血病（APL）在成人急性髓系细胞性白血病（AML）占百分之10-15。该病的特点是一个特定的细胞遗传学异常：等位染色体易位，干扰了17号染色体上的维甲酸受体（RARA）基因和早幼粒细胞白血病基因（PML），PML能编码一种转录因子，位于15号染色体，易位后产生融合基因PML–RARA，该基因编码的嵌合蛋白使髓系细胞发育停滞在早幼粒细胞阶段。

全反式维甲酸在APL上的应用使患者生存预后得到巨大的改善。维甲酸使初步缓解的患者复发风险降低到20%，19世纪80年代复发率高达与60%-70%。全反式维甲酸提供“辨证治疗”原则的第一个证据，用药物诱导恶性细胞使其不能再增殖。这个概念还没有被有效地应用到其他癌症。

最近，中国研究人员报道称，三氧化二砷可以诱导APL患者达到完全缓解的。临床前研究表明，该药可促进凋亡；然而，一项研究表明，延长该药对白血病细胞的作用可诱导其分化。该研究结果表明，低剂量的三氧化二砷疗效惊人，但也引起一些严重的不良反应，并且试图阐明三氧化二砷在APL患者中的作用机制。

方法

该研究总共纳入12例APL复发患者，每日服用剂量范围从0.06-0.2mg/kg的三氧化二砷体重直到清除骨髓中可见的白血病细胞。流式细胞仪连续监测骨髓单个核细胞的免疫表型，采用荧光原位杂交、逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测PML-RARA融合基因，采用Western blot对凋亡相关蛋白caspases表达分析。

结果

纳入研究的12例患者中，11例达到完全缓解，缓解持续从12-39天（累积剂量160-495mg）。不良反应均较轻，包括皮疹、头晕、疲劳、肌肉骨骼疼痛。细胞表达CD11b、CD33，并通过荧光原位杂交发现携带t（15；17）易位。8/11例患者初步用RT-PCR测试PML RARA融合基因呈阳性，治疗缓解后为阴性；其他3例持续阳性，早期即复发。三氧化二砷诱导了caspase 的激活表达。

结论

低剂量的三氧化二砷可以诱导复发的APL完全缓解。临床反应与不完全分化和白血病细胞中caspases的激活诱导细胞凋亡相关。

讨论

在这项研究中，研究者证实三氧化二砷对APL的作用显著，与最初在中国哈尔滨和上海的报道一致。除了少数例外，该实验中的患者有多次复发以及对常规化疗耐受。在研究开始时，患者有相关并发症，包括呼吸衰竭、白血病复发、播散性水痘带状疱疹感染、空洞性曲霉菌感染、慢性肾功能衰竭和移植物抗宿主病。此外，5/12例患者需入住ICU辅助通气和支持治疗，但没有证据显示这些并发症与三氧化二砷的治疗直接相关。

三氧化二砷缺乏随机研究，与其他疗法的比较还为时过早。然而，有趣的是，该研究者和上海的研究人员都发现，几乎所有的确诊APL患者都可通过三氧化二砷获得缓解，早期死亡与维甲酸治疗不相关。

初步数据表明，三氧化二砷在APL起作用的剂量范围从0.06-0.20mg/kg。在此范围内，剂量和疗效之间没有明显的关系，但是，最高剂量有一个特征性皮肤反应。这些发现非常重要，因为增加的剂量超过该范围可观察到严重的毒性反应（包括弛缓性麻痹和肾衰竭）。

三氧化二砷在APL的作用的机制正在积极研究。在体外，砷化合物识别一个蛋白结合域（称为“PML致癌域”），降解PML-RARA融合蛋白促使t（15；17）易位断裂。然而，研究者发现，在髓系细胞株中砷的作用是独立于PML-RARA。

全反式维甲酸诱导APL细胞分化，三氧化二砷诱导分化的作用显然是不完全的。砷剂诱导成熟和未成熟的细胞表达表面抗原（即CD11b、CD33）。早期诱导，这些细胞具有t（15；17）易位特点。出乎意料的是，尽管临床完全缓解，但该研究中患者的骨髓扔有这部分细胞；然而，病情缓解后用原位杂交方法分析细胞共表达这两种抗原为阴性。三氧化二砷治疗中的白血病细胞的比例逐渐下降。

出现细胞分化后，三氧化二砷诱导细胞凋亡，与caspases表达增加一致。caspase通路已被定义为程序性细胞死亡的一个重要途径。

责任编辑：Dr.q

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编译自：Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. doi: 10.1056/NEJM199811053391901