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微光成炬，共瞻肿瘤前沿：非P-糖蛋白底物的PARP抑制剂引领卵巢癌靶向治疗新突破

2022年04月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卵巢癌是最常见和致死率最高的妇科恶性肿瘤，以铂类为基础的化疗和靶向治疗（PARP抑制剂）在卵巢癌的治疗中占据重要的地位。然而，这些治疗也不得不面临多种机制引起的耐药挑战，其中之一是由多药耐药-1（MDR1）基因编码的P-糖蛋白（P-gp）介导的多药耐药。作为PARP抑制剂的后起之秀——帕米帕利，克服了P-糖蛋白过表达引起的耐药问题，打破了既往PARP抑制剂的局限。

本期特邀嘉宾——陈亮教授

陈亮

副主任医师、妇产科学博士，妇一科副主任

自2009年9月于山东省肿瘤医院工作至今。擅长妇科恶性肿瘤的微创及开腹手术，放化疗等综合治疗。中国抗癌协会妇科肿瘤委员会青年委员会委员。中国研究型医院学会妇科肿瘤分会青委会委员。山东省研究型医院协会卵巢癌多学科分子诊疗委员会副主任委员。山东省疼痛研究会妇产科专业委员会青年委员会常委。为首承担省级基金3项、省医科院课题1项，发表SCI文章5篇，中华类论文2篇，核心杂志文章多篇。

P-gp表达与卵巢癌不良预后相关

P-gp（即ABCB1）是一种糖基化的170-kDa跨膜蛋白，由MDR1基因编码，属于ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族，是ABC转运蛋白家族中研究最多的药物外排泵^[1]，P-gp高表达的肿瘤细胞将P-gp底物的药物从胞内泵至胞外，从而降低了药物疗效，介导癌细胞的内在和获得性耐药。一项评估ABCB1与卵巢癌临床结局相关性的研究显示，在浆液性卵巢癌队列中，高水平的P-gp表达与卵巢癌患者较短的无进展生存期（PFS）相关^[2]。

图1. 卵巢癌中ABCB1基因表达的Kaplan-Meier生存分析

事实上，近40年前就有研究人员注意到，在许多不同类型的癌症中，P-gp的表达与MDR相关，在乳腺癌和卵巢癌中，P-gp的表达与化疗缺乏反应和预后不良相关^[3]。在一项评估多种生物标志物在卵巢癌的诊断、治疗和预后的回顾性分析结果显示，入组235例卵巢癌患者中，P-gp阴性表达患者的无复发生存率（RFS）时间明显长于阳性表达者（P<0.05）。

图2. 253例卵巢癌患者的RFS率的Kaplan-Meier曲线

P-gp（ABCB1）上调的患者

PARPi治疗的疗效以及预后较差

近年来，以PARP抑制剂（PARPi）为基础的靶向药物在卵巢癌后线治疗中正渐渐兴起，很好地降低患者复发，延长患者的PFS及生活质量，目前PARPi已成为高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的标准治疗。一项II期EVOLVE转化研究^[4]，探索了抗血管生成药联合奥拉帕利在PARPi治疗后进展的HGSOC患者中的耐受性和药物活性。结果发现，同源重组缺陷（HRD）基因(BRCA1/2，RAD51)发生逆转突变和ABCB1过表达的患者比无逆转或BRCA1/2wt的患者预后更差。

图3. 不同突变状态下患者的治疗疗效

需注意的是，靶向微管的长春碱类、紫杉烷类、蒽环类等化疗药和第一个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的PARPi奥拉帕利都是P-gp的底物^[5-7]，鉴于P-gp的药物外排泵功能，细胞会通过P-gp介导的主动转运，将这些药物转运到细胞外，因此的它们的临床效益可能在原发性或获得性P-gp高表达的患者中受到影响。无独有偶，其他PARPi，如尼拉帕利、鲁卡帕利、他拉唑帕尼也均为P-gp的底物^[8-10]。

非P-gp底物的PARP抑制剂

低耐药性带来持久的抗肿瘤效果

鉴于P-gp底物的PARPi的局限性，同样作为PARPi的帕米帕利，从最初的设计上就避免了这一点。帕米帕利是目前已知唯一的非P-gp底物的PARPi，故而药物摄入体内后，P-gp无法将其泵出细胞外，因此帕米帕利在肿瘤细胞内的浓度要高于其他的PARPi，并且始终维持较好的胞内浓度，使药物的耐药性降低，有效性大大增加。

奥拉帕利耐药或紫杉醇耐药的细胞对帕米帕利敏感

2022年美国癌症研究协会（AACR）上，帕米帕利的体外研究显示^[11]，奥拉帕利耐药或紫杉醇耐药的A2780细胞对帕米帕利敏感。A2780的耐药细胞对奥拉帕利或紫杉醇的敏感性可以通过P-gp抑制剂维拉帕米来部分恢复，说明该研究中奥拉帕利耐药或紫杉醇耐药细胞系是由于P-gp过表达引起的。

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图4. 奥拉帕利耐药或紫杉醇耐药的细胞对帕米帕利敏感

帕米帕利对P-gp高表达的卵巢肿瘤有潜在更好的疗效

（2022 AACR）大会上，研究结果指出，P-gp过表达导致UWB1.289细胞对奥拉帕利和紫杉醇耐药，但对帕米帕利不耐药。

图5. 帕米帕利具有低耐药性

帕米帕利可克服ABCB1介导的卵巢癌细胞多药耐药

在CDX模型中，帕米帕利克服了P-gp介导的耐药，可能为卵巢癌患者提供额外的临床益处。

图6. 帕米帕利低耐药性，抗肿瘤效果持久

临床结果优异，帕米帕利获益显著

2022 Clinical Cancer Reserch 报道帕米帕利的临床数据显示：中位随访时间为12.2个月，接受帕米帕利治疗的晚期铂敏感复发性卵巢癌（PSOC）患者的ORR为64.6%，中位缓解持续时间（DOR）为14.5个月，中位无进展生存期（PFS）为15.2个月；晚期铂耐药复发性卵巢癌（PROC）患者的ORR为31.6%，中位DOR为11.1个月，中位PFS为6.2个月^[12]。尤为引人注目的是，无论是PSOC还是PROC患者，帕米帕利治疗的DOR都较长，考虑或与帕米帕利是非p-gp底物相关。

目前，帕米帕利已突破卵巢癌后线治疗的局限，作为国内首款适应症覆盖PSOC和PROC的非P-gp底物的PARP抑制剂，其可能具有帮助卵巢癌患者对抗耐药性的巨大潜力。期待帕米帕利为更多复发性卵巢癌患者带来更长的复发间隔、更好的疾病控制和生存获益。

参考文献

1. Weina Guo, et al. Mitochondria P-glycoprotein confers paclitaxel resistance on ovarian cancer cells. OncoTargets and Therapy,2019:12 3881–3891.

2. Johnatty SE, Beesley J, Gao B, et al. ABCB1 (MDR1) polymorphisms and ovarian cancer progression and survival: a comprehensive analysis from the ovarian cancer association consortium and the cancer genome atlas. Gynecol Oncol. 2013;131(1):8–14.

3. K Amila, et al. Targeted inhibitors of P-glycoprotein increase chemotherapeutic-induced mortality of multidrug resistant tumor cells. Scientific REPORTs,2018,8:967.

4. Lheureux Stephanie, et al. EVOLVE: A Multicenter Open-Label Single-Arm Clinical and Translational PhaseII Trial of Cediranib Plus Olaparib for Ovarian Cancer after PARP Inhibition Progression. Clin Cancer Res.2020 Aug 15;26(16):4206-4215.

5. Sharom, F.J., The P-glycoprotein multidrug transporter. Essays Biochem, 2011. 50(1): p. 161-78.

6..Eckford, P.D. and F.J. Sharom, ABC efflux pump-based resistance to chemotherapy drugs. Chem Rev, 2009. 109(7): p. 2989-3011.

7.LYNPARZA® (olaparib) tablets prescribing information.

8. ZEJULATM (niraparib) capsules prescribing information.

9. Rubraca(Rucaparib) tablets prescribing information.

10. Talzenna(talazoparib) capsules prescribing information.

11 Pamiparibas a non-P-glycoprotein substrate PARP inhibitor can overcome ABCB1-mediated multidrug resistance in Ovarian cancer cells. 2022AACR Abstract5338.

12. Clin Cancer Res. 2022 Feb 15;28(4):653-661.

责任编辑：Una
排版编辑：华洁

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