注射用维布妥昔单抗（BV）联合免疫检查点抑制剂（CPI）作为复发/难治性（R/R）经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）移植前挽救治疗，效果如何？
对于R/R cHL而言，标准治疗是挽救性化疗序贯自体干细胞移植（ASCT），几乎半数接受ASCT的患者可获得长期疾病缓解[1]；同时，挽救化疗后获得完全代谢缓解（CMR）与ASCT后长期无复发生存显著相关，因此选择一个耐受性良好、完全缓解（CR）率高的挽救方案非常重要[2]。
然而，通过常用化疗联合方案，有25%～30%的R/R cHL患者不能达到CMR并进入ASCT，他们面临较差的预后[1]。可以说，R/R cHL患者的移植前挽救治疗仍存在未满足的需求。
新型药物包括靶向CD30的抗体偶联药物（ADC）维布妥昔单抗（BV）、免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的问世，为R/R cHL患者带来了较高的移植前完全代谢缓解（CMR）率，改变了他们的挽救治疗模式[3,4]。另外，临床前研究显示，基于单甲基澳瑞他汀E的ADC可诱导内质网应激，导致免疫原性细胞死亡和抗原呈递细胞（APC）激活。活化的APC可促进先天性抗肿瘤免疫反应，因此预计BV与CPI有协同作用[5]。
本次我们就对BV联合免疫检查点抑制剂作为移植前挽救方案的结果做个简单盘点。
对于高危、重度预处理R/R cHL，BV+“K药”挽救治疗的ORR达90%
首先来看个近期来自Cancers杂志关于BV+帕博利珠单抗（BV+pembro）治疗R/R cHL的新报道，此前尚未有这两个药物联合的研究数据。这项单中心、回顾性分析评估了BV+pembro作为桥接ASCT的挽救方案，用于高危、多线难治的R/R cHL患者的效果[1]。
该分析纳入10例R/R cHL的患者，中位年龄30.7岁，治疗前接受了中位治疗线数为3，从诊断到接受BV+pembro挽救治疗的中位时间为27.7个月。挽救方案为BV（1.8 mg/kg，IV）联合帕博利珠单抗（200 mg固定剂量，IV），每3周为一个治疗周期；两个治疗周期后，达到Deauville评分≤4的患者接受高剂量化疗和ASCT巩固治疗，或者经医生评估后再接受几个周期的BV+pembro。
结果显示，6例（60%）为原发性难治性疾病，9例（90%）在复发时出现晚期疾病，6例（60%）在复发时出现结外病变，4例（40%）的完全缓解（CR）持续时间少于12个月；5例（50%）同时具有前述的其中3个特征。
中位随访时间16.5个月时，所有患者均完成了BV+pembro挽救治疗，中位治疗周期数为4。总缓解率（ORR）为90%。8例（80%）患者获得完全代谢缓解(CMR)，至最佳缓解的中位时间为2个周期；也就是说，大多数患者在治疗仅2个周期后即达CMR，起效很快。
在有应答的患者中，7例（70%）患者在BV+pembro治疗后直接进行了造血干细胞移植（ASCT），2例也将ASCT纳入后续计划。表1展示了每例患者的治疗情况及结果。
表1 每位患者的治疗情况及结果
a由于ASCT后PD，进行后续治疗（纳武利尤单抗+吉西他滨）后行AlloSCT。b由于PD，进行后续治疗（纳武利尤单抗+吉西他滨和RT）后行ASCT。c在ASCT后直接行AlloSCT（串联策略）。
研究显示的中位无进展生存（PFS）为12.9个月，中位总生存（OS）未达到（图1）。安全性整体可管理。
图1 总生存Kaplan–Meier曲线
这些初步数据表明，对于高危、多次治疗难治的R/R cHL患者，BV+pembro是一种高效、安全性良好的ASCT桥接疗法。未来，还需开展更大样本量的研究来确认这些数据。
BV+“O药”作为R/R cHL的首次挽救方案，ORR为85%，3年OS率为93%
一项多中心、单臂、Ⅰ-Ⅱ期研究评估了BV联合纳武利尤单抗（BV+Nivo）作为R/R cHL患者的首次挽救治疗的效果[2]。
长期随访（中位随访34.3个月）结果显示，共纳入93例患者，其中91例接受BV +Nivo并完成了治疗。84 例（92%）患者最终进行了ASCT，其中 67 例在 BV +Nivo 治疗后直接行ASCT。ORR为85%，CR率为67%。
整体人群的估计3年PFS率为77%，中位PFS未达到，估计的3年OS率为93%，中位OS未达到；复发性疾病患者的3年PFS率为90%，原发难治性疾病患者为61%。67例直接进行ASCT患者的估计3年PFS率为91%，中位PFS未达到。
在安全性方面，BV+Nivo治疗未发生新的毒性，联合用药的不良事件（AE）特征与各自单独给药相似。
结果表明，BV+Nivo 作为R/R cHL患者的首次挽救方案，显示了持久的疗效和令人印象深刻的PFS（尤其是BV+Nivo治疗后直接进行移植的患者，3年PFS率达91%），并且无额外的安全性问题。
另外，一项多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验评估了BV+Nivo、BV联合伊匹木单抗（BV+Ipi）、BV联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗（BV+Nivo+Ipi）治疗R/R cHL患者的效果。I期结果显示，三联方案组的CR率达73%，ORR达82%；不得不说，BV联合CPI获得的高缓解率非常令人鼓舞，未来或可提供一种“无化疗”的挽救疗法。研究Ⅱ期部分正在进行，旨在比较BV-Nivo和BV-Nivo-Ipi的治疗效果[6,7]。
结语
近年，R/R cHL的治疗方法发生了巨大变化，正在从多药化疗转向靶向治疗和免疫治疗；移植前挽救疗法也在快速改变，最终可能迎来“无化疗”时代[6]。上述数据则提示，BV联合CPI作为R/R cHL患者的挽救方案具有良好的抗肿瘤活性和安全性，或是一种有前景的“无化疗”治疗选择！
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[1]Massaro F, Meuleman N, Bron D, et al. Brentuximab Vedotin and Pembrolizumab Combination in Patients with Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma: A Single-Centre Retrospective Analysis[J]. Cancers (Basel). 2022 Feb 15;14(4):982.
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[3]Driessen J, Tonino SH, Moskowitz AJ, et al. How to choose first salvage therapy in Hodgkin lymphoma: traditional chemotherapy vs novel agents[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021 Dec 10;2021(1):240-246.
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[7]Diefenbach CS, Hong F, Ambinder RF, et al. Ipilimumab, Nivolumab and Brentuximab Vedotin in Patients with Relapsed Hodgkin Lymphoma: Phase 1 Results of a Multicenter Phase 1/2 Clinical Trial[J]. Lancet Haematol. 2020 Sep; 7(9): e660–e670.
材料审批编号：VV-MEDMAT-66414
材料审批日期：4/2022
排版编辑：肿瘤资讯-YTT
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