2022 AACR 年会于美东时间4月8日至13日在路易斯安那州新奥尔良举行。作为癌症研究界关注的焦点，来自世界各地的科学家、临床医生、其他医疗保健专业人员、幸存者和倡导者齐聚一堂，分享癌症科学和医学的最新进展。
此次会议上消化领域的临床研究可谓精彩纷呈！【肿瘤资讯】将胃肠道肿瘤相关临床试验整理为【胃食管癌篇】和【结直肠癌篇】。一文在手，今年AACR年会消化领域重点尽收眼底。一起来看看吧！
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Nivolumab (NIVO) +化疗（chemo）vs. chemo作为一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌 (GC/GEJC/EAC)：CheckMate 649生物标志物分析1
Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 biomarker analyses
第一作者：Ming Lei
摘要编号：CT023
摘要
背景：CheckMate 649 是一项在晚期 GC/GEJC/EAC 中进行的随机 3 期研究，在一线NIVO +化疗vs. 化疗中显示出优异的总生存期 (OS) 及可耐受的安全性，从而在多个国家获得批准。研究者分析了CheckMate 649研究中基线肿瘤突变负荷(TMB)和基因表达特征(GES)并进行了探索性疗效分析。
方法：对基线肿瘤组织和匹配血液进行全外显子组测序以获得 TMB。TMB-high (H) 定义为 ≥199个突变/外显子组。对基线肿瘤组织进行RNA测序以评估GES。GES包括4基因炎症（inflam）、专有的12基因上皮间质转化 (EMT)、6基因血管生成(angio)以及其他与基质和血管生成相关的特征。
结果：在随机接受NIVO+化疗vs.化疗的1581名患者中，685名（43%）可评估 TMB（其中，NIVO +化疗组为45%，化疗组为41%），809名（51%）可评估GES（其中，NIVO+化疗组为53%，化疗组为49%）。PD-L1联合阳性评分(CPS)≥5亚组中，TMB-H患者占总人群的10%。与接受化疗相比，TMB-H患者(HR 0.44)与非-TMB-H(HR 0.75)患者接受NIVO+化疗后均可见OS获益。排除MSI-H患者后观察到类似的结果。在多个GES亚组中均观察到OS获益，但低EMT和低angio亚组与更高OS获益相关，见表1。在所有随机化的患者及CPS<5的患者中，其他基质和血管生成相关的GES中观察到了类似的结果。
结论：尽管TMB-H、EMT/angio亚组患者的获益程度更高，但无论TMB、炎症、EMT和angio等GES状态如何，与化疗组相比，NIVO+化疗组患者均OS获益更多。
表1. CheckMate 649研究亚组分析
多组学分析揭示了特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和s-1新辅助治疗食管鳞状细胞癌新辅助治疗期间的预后生物标志物和肿瘤生态系统动态水平：一项单中心、开放标签、单臂2期试验2
Multi-omics analysis uncovers prognostic biomarkers and tumor ecosystem dynamics during toripalimab combined with nab-paclitaxel and s-1 as neoadjuvant therapy for esophageal squamous carcinoma: A single-center, open-label, single-arm phase 2 trial
第一作者：Guoqing Zhang
摘要编号：CT544
摘要
背景：免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗作为新辅助治疗已应用于食管鳞癌的治疗。然而，最佳方案需要进一步探索，ICI联合化疗调节ESCC演变的机制尚不清楚。
方法：在这项单臂2期试验中，患者接受白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m2治疗2个周期，口服S-1(第1-14日，bid)两周，术前联合240mg静脉注射特瑞普利单抗治疗2个周期。主要结局为主要病理学缓解(MPR)。分析新辅助治疗前后的活检结果和血浆水平，采用接近延伸分析技术进行全外显子测序、转录组测序、PD-L1表达水平检测和92种蛋白检测。
结果：新辅助治疗后，26例（48.15%）患者达到MPR，16例（29.63%）达到pCR。18.3%的患者经历了3级以上的AE。与低PD-L1患者相比，高PD-L1患者的PR比率明显更高。治疗期间，PR患者TMB和TNB显著降低，MPR患者克隆获得和增加的比例显著低于非MPR患者，而MPR患者的克隆丢失和减少比例显著高于非MPR患者。治疗前和治疗期间的转录组分析显示，所有患者的 CD8+和 CD4+ T细胞均增加，但非MPR患者的衰竭细胞、nTreg 和iTreg显著增加。蛋白质分析显示，MPR和PR患者的TRAIL和MUC16水平分别显著增加，而MPR和PR患者的IFN-γ和IL18水平分别显著降低。发现血浆中ADA、ARG1、CD83、TNFRSF4和VEGFR2的表达与严重不良事件有关。
结论：本研究中，特瑞普利单抗、白蛋白结合型紫杉醇和 S-1 新辅助治疗在可切除 ESCC 患者中具有良好的耐受性和良好的抗肿瘤活性，且基因组、转录组、PD-L1 表达和血浆蛋白的变化比较全面。该研究的分析与临床结果相关联，特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和S-1在ESCC患者中的作用机制得以被深入了解。
抗 CD39 抗体 TTX-030 与化学免疫疗法联合用于局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界部（G/GEJ）癌一线治疗的安全性和有效性3
Safety and efficacy of TTX-030, an anti-CD39 antibody, in combination with chemoimmunotherapy for the first line treatment of locally advanced or metastatic gastric/GEJ cancer
第一作者：Zev Wainberg
摘要编号：CT015
摘要
背景：ecto-ATPase CD39是腺苷通路中的限速酶，在免疫调节中发挥重要作用。临床前研究中，TTX-030（一种全人类抗CD39抗体）可抑制CD39，并通过维持高水平的免疫刺激性细胞外ATP、降低抑制性腺苷水平来逆转免疫抑制。最近，化疗联合纳武利尤单抗治疗成为局部晚期或转移性(LA/M)胃癌一线(1L)标准治疗，但该方案仍有待进一步改进。
方法：TTX-030-002研究（正在进行于美国和韩国）的扩展队列评估TTX-030、budigalimab（抗PD-1）和FOLFOX组合用于LA/M HER-2阴性G/GEJ 腺癌患者一线治疗的安全性和有效性。主要目标是评估安全性和耐受性。次要终点包括RECIST/iRECIST标准的ORR和PFS。相关研究包括分析CD39和PD-L1的瘤内表达。
结果：44 名患者入组，中位年龄[范围] 为61 [30-81]岁，41%为女性，57%为亚洲人。入组患者的ECOG为0（39%）或1（61%），70%患有胃腺癌，30%患有GEJ腺癌。（任何级别，无论相关性如何）21名患者 (48%) 经历了至少1次被认为与TTX-030相关的AE（任何级别）；5人(11%)经历了被认为与TTX-030相关的3/4级AE。未观察到5级TTX-030相关AE。11名患者(25%)经历过严重不良事件（SAE）；均与TTX-030无关。≥10例患者中（任何等级，不考虑相关性）最常见的AE 是恶心（52%）、中性粒细胞计数减少（39%）、食欲下降（30%）、腹泻（25%）和疲劳（23%）。≥2例患者中最常见的≥3级AE（不考虑相关性）是中性粒细胞计数减少（27%）、发热性中性粒细胞减少（5%）、低钾血症（5%）。截至疗效数据截止（2021 年12月2日），研究的中位时间[范围]为139 [8-375]天。在38名疗效可评估的患者中，23 名患者出现PR或更好的最佳反应（PR：n=21；CR：n=2；ORR=61%），12名患者出现SD，3名患者出现PD。38 名可评估疗效的患者中有36名已知PD-L1 联合阳性评分 (CPS)；缓解率为4/10(CPS<1)、8/10 (CPS≥1和<5)和11/16(CPS≥5)。23名患者获得PR或更好的最佳反应（PR：n=21；CR：n=2；ORR=61%），12名获得SD，3 名获得PD。
结论：初步结果表明，无论 CPS 状态如何，TTX-030、budigalimab 和 FOLFOX的组合作为1L治疗LA/M G/GEJ癌表现出良好疗效，并且具有可控的安全性，无不良毒性反应证据。据研究者所知，该试验代表了抗CD39抗体联合化学免疫疗法治疗胃癌的第一份报告。更新的临床和生物标志物数据将呈现在最终报告中。
评估趋化因子调节 (CKM) 方案治疗结直肠癌肝转移患者的II期研究初步结果4
Initial results of a phase II study evaluating a chemokine-modulatory (CKM) regimen in patients with colorectal cancer metastatic to the liver
第一作者：Sarbajit Mukherjee
摘要编号：CT105/2
摘要
背景：20-50%结直肠癌(CRC)患者发生肝转移，通常对免疫检查点抑制剂(ICI)具有耐药性，因此预后较差。初步数据显示，IFNα 和TLR3 配体之间存在协同作用，在体外CRC肿瘤组织中，可共同选择性地增强肿瘤之间CD8+T细胞(CTL)吸引趋化因子的能力（而非Treg诱导剂参与）；而且该协同作用在肝转移性CRC肿瘤组织（而非周围肝脏组织）中具有优先影响。基于以上结果和先前报告显示肿瘤内CTLs在CRC中的预后价值，研究者假设全身输注 IFNα2b与rintatolimod（静脉注射使用的选择性TLR3配体）的组合（CKM方案）可以重编程CTL和调节T细胞(Treg)之间的吸引趋化因子和在肝脏病变中产生免疫浸润模式的局部平衡。
方法：无法切除、已有肝转移且适合活检的复发性/转移性CRC患者符合入组条件。患者之前接受过氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和抗EGFR靶向治疗（RAS野生型可接受）的治疗（Rx），或有此类禁忌症。患者在第 1、2、3、8、9、10、15、16 和 17 天接受IFNα2b静脉注射（每天2000万单位/平方米静脉注射）和rintatolimod（每天静脉注射 200 毫克）以及口服塞来昔布（每天两次，每次 200 毫克）。通过肝活检（Rx前和第24 ± 4天）和D46 的CT成像(RECIST v1.1)进行反应评估。主要终点是Rx之前CD8+T细胞的变化，以及Rx后所见的变化（通过定量RT-PCR测量 CD8α与管家基因HPRT的比率）。样本量为 N=12时可评估，在显著性水平为0.1时，研究设计有90%功效检测到标准偏差增加0.77（给药前后）。
结果：2018年4月至2020年10月期间，19名微卫星稳定 (MSS) CRC患者入组，15名接受治疗，12名可评估主要终点。大多数是男性（75%，N=9）和高加索人（92%，N=11）。诊断时的中位年龄为65岁。大多数人之前曾接受过三种或三种以上的治疗（58%，N=7）。该研究达到主要终点，治疗后CD8a表达增加(p=0.046)。研究者观察到CD8a/CD4 (p=0.03)、CD8a/FOXP3(p<0.01)和GZMB/FOXP3 (p<0.01)的比率增加。CTL吸引趋化因子CCL5 (p=0.08)、CXCL9 (p=0.05)和CXCL10 (p=0.06) 水平增加，而Treg/MDSC诱导剂吸引CXCL12 (p=0.07)水平在Rx后降低。中位OS为10.5 (90% CI 2.2-15.2)个月，中位PFS为1.5 (90% CI 1.4, 1.8)个月。未观察到客观缓解。治疗耐受性良好。在所有入组患者（N=19）中，74%患者出现不良事件，最常见的是衰弱（58%）。3级及以上不良事件很少见(5%)。年龄、性别、治疗线、RAS突变状态和肿瘤位置对CD8a变化或PFS没有显著影响。
结论：本研究表明，组合 CKM方案可以重编程MSS CRC肝转移患者的免疫抑制肿瘤微环境，增加了CKM方案可用于提高该类患者ICI有效性的可能。
一项适应文化的决策支持导航试验，以增加中国和韩裔美国初级保健患者的结直肠癌筛查5
A culturally adapted decision support navigation trial to increase colorectal cancer screening among Chinese and Korean American primary care patients
第一作者：Sunmin Lee
摘要编号：CT164/7
摘要
背景：结直肠癌（CRC）是亚裔美国人中第二常见的癌症。然而，华裔和韩裔美国人的癌症筛查率低于美国其他种族/族裔群体。为了解决这种差异，研究者测试了该项决策支持导航试验的有效性。
方法： STOP CRC ( Screening TO Prevent CRC)计划是一项随机对照试验，招募了来自马里兰州和弗吉尼亚州北部的24名华裔和韩裔初级保健科医生(PCP)。其次，于该群医生的诊所内招募了400名华裔和韩裔美籍参与者。随机分配到决策支持导航干预组 (n=200) 的参与者在基线时收到一份信息手册、结肠镜检查筛查说明和免费粪便免疫化学测试 (FIT) 试剂盒。一名双语患者导航员指导该组人群完成练习，以促进筛查测试的选取。入组6个月后，随机分配到对照组 (n=200) 的参与者收到了信息手册、结肠镜检查说明和 FIT 试剂盒。参与者在FIT或结肠镜检查之间选择了一种CRC筛查方法。筛查（完成FIT或结肠镜检查）在入组后6个月和12个月通过医疗记录审查和自我报告进行测量。使用具有可交换工作相关矩阵的广义估计方程 (GEE) 模型来解释 PCP 水平的聚类效应，以检查干预对CRC筛查结果的影响。
结果：干预和对照组参与者在基线时的社会人口背景和获得医疗保健方面具有可比性。参与者的平均年龄为58岁，53%的参与者为女性。大多数参与者(85%)已婚，34%参与者的教育程度低于或等于高中教育，32%参与者的家庭年收入低于40,000美元，21%参与者没有医疗保险。在6个月时，干预组的筛查依从性(91%)明显高于对照组(8%)（患病率：11.31，95% 置信区间：6.95-18.43）。12个月时，虽然两组之间的差距缩小了，但干预组的筛查依从性（93%）仍显著高于对照组（63%）（患病率：1.51，95%置信区间：1.37-1.66）。
结论：STOP CRC 计划是一种文化和语言适应的决策支持导航干预措施，可有效增加未接受最新筛查的华裔及韩裔美籍初级保健患者的CRC筛查。该计划可能适用于其他身在美国却不熟悉CRC筛查流程的亚裔美国人。
在 KISIMA-01 1b 期试验中，含有ezabenlimab的ATP128疫苗可促进IV期结直肠癌的抗原特异性免疫反应6
ATP128 vaccine with ezabenlimab promotes antigen-specific immune responses in stage IV colorectal cancer in the KISIMA-01 phase 1b trial
第一作者：Heinz-Josef Lenz
摘要编号：CT507
摘要
背景：KISIMA系列试验基于一种单一嵌合融合蛋白的疫苗，该疫苗包含用于抗原递送的专有细胞穿透肽 (CPP)、具有自佐剂特性的专有Toll样受体(TLR)-肽激动剂和可调节的多抗原结构域 (Mad)。ATP128疫苗针对3种抗原：癌胚抗原 (CEA)、Survivin和Achaete-scute复合物同源物2(ASCL2)；它与PD-1抑制剂联合用于治疗微卫星/错配修复系统（MSS/MMR）明确的IV期结直肠癌(CRC)患者，在一线标准治疗后或可作为可切除肝转移患者的围手术期给药。
方法：KISIMA-01（NCT04046445）是一项开放标签、多中心 1b 期试验，旨在研究AT128 单独或与抗PD-1 抗体ezabenlimab联合用于IV期CRC患者的安全性、耐受性和免疫原性。前3次免疫接种ATP128 q2w（初次免疫），后3次免疫接种q4w（加强免疫）。Ezabenlimab 从第一次 ATP128 给药开始，每3周一次给药。在ATP128治疗之前、期间和之后收集血液和组织样本，使用免疫组织化学(IHC)和流动细胞技术监测在外周血和肿瘤微环境中的肿瘤相关抗原特异性免疫应答(ELISpot)和免疫相关波动。
结果：在接受ATP128单药或ezabenlimab治疗的50%以上可评价患者中，通过第3次接种后患者IFN-γELISpot分析测定，观察到至少针对体内1/3抗原的细胞免疫应答。通过IHC进行的肝转移分析表明，可评价患者体内ATP128的所有3种抗原均为阳性。此外，对于配对活检的患者，3次疫苗接种后观察到肿瘤实质中CD8+T细胞浸润显著增加，以及CD4+细胞群中表达记忆细胞的CD45 RO比例显著高于基线。比较未治疗（历史对照）和ATP128/ezabenlimab治疗患者的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)流式细胞术分析显示，不同浸润亚群的数量相似，但浸润T细胞类型得以改善，表现为KISIMA-01患者中央记忆T细胞比例增加（2倍以上），耗竭标志物表达阳性的细胞比例显著降低。
结论：在外周循环中诱导针对ATP128的特异性免疫反应，增加了TIL向肝转移灶的浸润，同时T细胞质量得到改善。
趋化因子配体9 (CXCL9)基因去甲基化的镁治疗：来自结直肠癌个体化预防试验的结果7
Magnesium treatment on the demethylation of chemokine (C-X-C motif) ligand 9 (CXCL9) gene, results from the personalized prevention of colorectal cancer trial
第一作者：Xiangzhu Zhu
摘要编号：CT534
摘要
背景：趋化因子配体 9 (CXCL9) 是一种T细胞趋化剂，在调节癌症免疫治疗中的抗肿瘤免疫即抗 PD(L)-1 治疗的临床反应中起关键作用。最近，CXCL9被确定为“衰老炎症时钟”的主要因素，与年龄相关的慢性炎症有关。由于镁(Mg)在调节炎症反应中具有关键作用，本研究旨在研究镁处理对CXCL9 DNA甲基化变化的影响。
方法：该项在 Vanderbilt 大学医学中心进行的结直肠癌个性化预防试验是一项双盲、2×2因子随机对照试验，共有240名参与者完成了研究。根据两次基线24小时饮食回忆的平均值，40至85岁的参与者每日钙摄入量为700-2000毫克，钙：镁摄入量比≥2.6。
结果：在三个CpG位点中，与安慰剂组相比，12周个性化剂量的镁补充剂使CpG位点04038163（CXCL9基因的3’UTR）的5-羟甲基胞嘧啶甲基化（一种活性去甲基化的指标）略微增加了7.0%(p=0.07)。尽管总体效果不显著或不具有临界意义，但在60岁或以上的人群中，镁处理显著降低了CpG位点12793812（CXCL9 基因体）的5-羟甲基胞嘧啶水平 3.7%（p=0.03）。
结论：本研究结果表明镁处理改变了CXCL9基因的去甲基化过程，CXCL9基因是免疫反应和炎症的关键调节因子。未来的研究需要检查镁处理是否也会改变CXCL9的循环水平。
1.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20161
2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20283
3.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20157
4.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20243
5.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20260
6.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20227
7.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20273
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