首页 > 文章详情

【Nature Cancer】胰腺导管腺癌治疗的转化研究进展（上）靶向治疗篇

2022年04月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胰腺导管腺癌（PDAC）恶性程度极高，5年总生存（OS）率仅为11%。尽管最新的化疗方案已改善了可切除性PDAC的结局，然而80%的患者确诊时已处于晚期，无法接受根治性手术。随着对PDAC生物学和遗传学认识的提高，相关基础研究与临床试验推动了新的靶向和免疫疗法的出现。

近期发表于国际期刊Nature Cancer上的一项研究，盘点目前对PDAC分子特征和免疫表型的研究并进行综述，以期指导未来靶向和免疫疗法的开发，改善PDAC患者的结局。【肿瘤资讯】与您一同分享！

PDAC的靶向治疗方法

识别关键的致癌驱动因子和依赖性可能为PDAC提供新的方法。本综述回顾了PDAC分子表征和靶向潜在可行性靶标的策略。

PDAC的突变概况

可切除PDAC早期二代测序（NGS）研究发现，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4表现出最高的突变频率，>90%的个体携带致癌KRAS突变基因。此外，癌症基因组图谱（TCGA）报告，PDAC存在20个频率低于10%的突变基因，其中包括染色质修饰基因（如ARID1A、KMT2D和KMT2 C）、DNA修复基因（例如BRCA1、BRCA2和PALB2）和其他癌基因（BRAF、MYC、FGFR1和其他）。

值得注意的是，对于是否存在特异性突变的PDAC患者的OS相当，但接受靶向治疗的患者的OS长于未进行靶向治疗的患者（分别为2.58年和1.32年）。携带特异性突变但未接受靶向治疗的患者的OS和未携带特异性突变的患者的相当。绝大多数接受靶向治疗的个体携带的是BRCA突变基因或显示微卫星高度不稳定(MSI-H)状态，因此分别接受聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂或免疫检查点阻断（ICB）治疗。在所有相关研究中，局限性包括BRCA1/2或MSI-H以外的特异性改变频率相对较低，以及对于晚期疾病和体能状态普遍下降的患者，可在临床试验期间或临床试验结束时获得适当的治疗。

靶向PDAC KRAS突变

＞90%的PDAC人群发生致癌性KRAS突变，特定突变位点的发生率不同，包括G12D(41%)、G12V(34%)、G12R(16%)、Q61H(4%)和G12 C(~1%)。有研究表明不同的KRAS等位基因在PDAC中赋予不同的致癌特性。在可切除的PDAC中，KRAS G12D突变的结局比所有其他KRAS突变和野生型KRAS状态更差。

尽管PDAC中KRAS突变频率较高，但由于突变RAS蛋白缺乏适合高亲和力结合的药物口袋，开发RAS抑制剂具有挑战性。随着特异性KRAS突变靶向治疗药物研发的进展，首个特异性靶高KRAS G12C小分子抑制剂ARS-1620，在PDAC体外和体内模型中显示出抗肿瘤疗效。因此，ARS-1620首次提供了特异性KRAS G12C抑制的临床前概念验证证据。后续，KRAS G12C抑制剂AMG-510（sotorasib）、MRTX849（adagrasib）对转移性PDAC患者也表现出临床获益。目前，相关研究正在进行KRAS G12D药物的研发与评估。

除KRAS等位基因选择性抑制剂外，新型临床级泛RAS抑制剂RMC-6236可使KRAS突变的肿瘤体积减小；选择性口服小分子SOS1抑制剂BI-3406在KRAS驱动的癌症模型中，显著降低了肿瘤生长和GTP–RAS水平。另一种靶向PDAC中突变型KRAS的方法，使用与开发严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）疫苗相同的脂质纳米颗粒包裹的基于mRNA的疫苗策略。

图1. PDAC中KRAS治疗前景的演变

处理对KRAS抑制的耐药性

了解破坏KRAS抑制疗效的机制至关重要。未来的临床试验评估PDAC对KRAS小分子抑制剂的反应，强烈建议考虑早期采用同时靶向逃逸通路，这种方法已被证明可有效靶向不同癌症类型中的其他MAPK组分。

在多西环素调节的KPC遗传工程小鼠模型（GEMM）中，尽管没有致癌KRAS表达，但多西环素停药后肿瘤最初消退，4-5个月后才复发。存活的肿瘤细胞对糖酵解的依赖性降低，对氧化磷酸化的高度依赖性，支持使用氧化磷酸化抑制剂来处理KRAS非依赖性“逃逸细胞”。

KRAS野生型PDAC的精准靶向疗法

约8-10%的PDAC肿瘤不含KRAS突变，KRAS野生型肿瘤患者的预后相对优于KRAS突变肿瘤患者。KRAS野生型患者通常存在替代致癌突变，最常激活BRAF改变，导致组成性MAPK通路激活，发生在约2%的所有PDAC病例中。为了对KRAS野生型PDAC患者应用精准的医学靶向治疗方案，必须确认BRAF突变状态，并将患者入组BRAF和MEK靶向试验。

激活神经营养RTK（NTRK）融合的发生率＜0.5%，并且在KRAS野生型PDAC肿瘤中也观察到。KRAS野生型PDAC包括少数病例，但除RET、NRG1等其他融合基因外，BRAF和NTRK基因等基因还存在大量可药物处理的非KRAS驱动畸变和ALK。晚期PDAC肿瘤的常规肿瘤测序，对于确定可能从靶向替代驱动事件中获益的KRAS野生型个体至关重要。

靶向PDAC中的DNA损伤修复

DNA损伤修复基因突变导致DNA双链断裂修复缺陷。在通过NGS分析的2818份PDAC组织样本队列中，分别在1.3%、3.1%和0.6%的病例中观察到体细胞BRCA1/2和PALB2突变。POLO研究表明，PARP抑制剂奥拉帕利在携带生殖系BRCA1/2突变的铂敏感性转移性PDAC患者中具有显著活性。Rucaparib对于铂敏感性晚期PDAC和生殖系或体细胞BRCA1/2或PALB2突变患者的维持治疗也显示出具有临床活性。

ATM基因是DNA损伤反应的关键调节因子，约发生于5%的PDAC病例中。携带ATM突变的PDAC细胞对PARP抑制联合体内ATR抑制特别敏感，而PARP抑制剂单药治疗的持久活性有限。目前正在进行多项早期临床试验，检测ATR抑制剂联合细胞毒性化疗或联合PARP抑制剂。

使用转录定义分子亚型的方法

使用表达谱数据的“虚拟显微切割”实验揭示了PDAC存在两种主要的分子亚型：基底样和经典型，PDAC的基底样亚型与生存率低相关。考虑肿瘤细胞构成后，有效地将所有样本重新分类为基底样/鳞状或经典/祖细胞亚型。而基底样A亚型被证明在很大程度上具有化疗耐药性，特别是在晚期疾病当中。此外，单细胞RNA测序分析揭示，在同一肿瘤内存在具有两种亚型特征的“杂交”细胞，即经典和基底样标记的癌细胞群共存。观察到的PDAC转录亚型异质性可能对耐药性的发生具有重要意义。

吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（GnP）和改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）均为晚期PDAC治疗的I类推荐方案。SWOG S1505的初步证据、PRODIGE-24研究均表明，使用基因表达谱和PDAC患者的分子分类可以深入了解对任一化疗方案反应的分子决定因素。晚期PDAC的COMPASS试验评估了经典和基底细胞样亚型对化疗的反应。相关研究也证实，临床医生可使用PDAC分子亚型的表达谱或替代标志物选择一线mFOLFIRINOX或GnP化疗方案。

（未完待续中......）

参考文献

Abdel Nasser Hosein, Stephanie K. Dougan, Andrew J. Aguirre, et al. Translational advances in pancreatic ductal adenocarcinoma therapy. NATURE CANCER.2022,3:272–286.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Bree