胰腺导管腺癌（PDAC）恶性程度极高，5年总生存（OS）率仅为11%。尽管最新的化疗方案已改善了可切除性PDAC的结局，然而80%的患者确诊时已处于晚期，无法接受根治性手术。随着对PDAC生物学和遗传学认识的提高，相关基础研究与临床试验推动了新的靶向和免疫疗法的出现。
近期发表于国际期刊Nature Cancer上的一项研究，盘点目前对PDAC分子特征和免疫表型的研究并进行综述，以期指导未来靶向和免疫疗法的开发，改善PDAC患者的结局。【肿瘤资讯】与您一同分享！
免疫治疗篇
免疫治疗方法正在改变不同肿瘤类型的癌症治疗。本综述详细介绍了PDAC免疫治疗的最新进展和挑战，以及正在进行的改善PDAC肿瘤微环境的策略。
PDAC中的免疫治疗试验
靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的单克隆抗体已被证明在众多实体瘤中高度有效。尽管抗PD-1抗体对所有MSI-H状态的转移性实体瘤均具有适应症，但其在PDAC中的发生率约为1-2%。近年来免疫治疗在PDAC中显示了令人失望的结果，这些结果强调了需要进行转化研究，以寻求理解和逆转PDAC肿瘤免疫微环境的顽固性质。
PDAC的免疫表型
在约1%的MSI-H肿瘤患者中，T细胞靶向免疫治疗策略在PDAC中疗效不佳。然而，使用疫苗、过继性细胞治疗和新型检查点阻断靶点增强T细胞功能，以及旨在增加肿瘤细胞上主要组织相容性(MHC)I类分子表达，可以为PDAC中增强抗肿瘤免疫提供新的途径。目前重点关注免疫靶向策略主要有三个目的：去除短寿命免疫抑制骨髓细胞；重编程树突状细胞（DC）以更好地启动肿瘤特异性T细胞应答，特别是在KRAS疫苗的背景下；靶向巨噬细胞和成纤维细胞基质支持网络。
图1. PDAC的转化免疫治疗方法
1、靶向短寿命免疫抑制骨髓细胞
趋化因子受体CXCR2和CCR2及其配体在调节中性粒细胞和单核细胞向肿瘤转运中的重要性已得到公认。鉴于这些细胞的短暂性质，阻断其内流迅速导致瘤内moMDSCs和gMDSCs下降。既往FOLFIRINOX联合CCR2小分子抑制剂的研究显示，联合治疗与单核细胞和肿瘤微环境中moMDSCs显著下降相关。但CCR2抑制剂联合GnP治疗转移性PDAC的类似研究在安全性和有效性方面均失败，因此应彻底研究这些治疗如何影响MDSCs。
2、重编程DCs
目前对于PDAC的发生是由于内源性T细胞耗竭还是缺乏T细胞启动，仍悬而未决。DCs吞噬肿瘤细胞片段，在MHCⅠ类和Ⅱ类上呈递抗原肽。活化后，DC表达共刺激配体并上调CCR7至引流淋巴结，启动幼稚CD8+和CD4+T细胞。这一过程依赖于先天性免疫佐剂的存在，而这些先天性免疫佐剂正在被纳入疫苗策略中。其他方法包括影响DNA复制和修复途径的靶向药物，激活STING途径，导致I型干扰素产生，进而促进DC活化。在治疗性癌症疫苗中，由于突变型KRAS在PDAC中几乎无处不在，并担任着关键致癌驱动因子的角色，KRAS得以成为个性化疫苗方法的理想靶标。
3、靶向巨噬细胞
巨噬细胞在PDAC中含量很高，它们参与组织修复，支持上皮细胞生长并具有促肿瘤特性。然而，由于其他骨髓细胞群的代偿性增加，实体瘤中的巨噬细胞耗竭策略的疗效有限。旨在重编程巨噬细胞吞噬和杀死活肿瘤细胞的疗法可能为这种方法提供一个有趣的转折。最近一项试验表明，抗CD40抗体在人PDAC中的T细胞启动作用可能不是其中心作用机制。确定如何更好地利用抗CD40在PDAC联合治疗中的巨噬细胞增强作用，可能证明是有成效的。
4、靶向癌症相关成纤维细胞
活化的成纤维细胞是骨髓细胞募集趋化因子的主要来源。尽管广泛靶向PDAC相关成纤维细胞并不成功，但在PDAC模型中，ATRA联合三氧化二砷或磺胺嘧啶治疗可促进静止期癌症相关成纤维细胞状态，从而降低PDAC促纤维增生反应；PIN1抑制可降低吉西他滨质膜转运蛋白（ENT1）的降解，增强化疗敏感性，并可能与免疫治疗协同；化疗加ATRA在转移性PDAC的I期临床试验中显示出希望，表明基于PIN1的基质重编程策略值得进一步研究。此外，IL-1β由PDAC中的巨噬细胞和粒细胞主动产生，并对肿瘤微环境具有多效性，包括支持炎性癌症相关成纤维细胞，阻断IL-1β对已建立的肿瘤是否有效仍有待确定。
结论
PDAC中靶向KRAS特异性抑制剂的持续发展尤其令人鼓舞，后继将探索其与现行标准化疗联合方案的应用。此外，了解PDAC化疗耐药的机制对控制这种全身性疾病至关重要。未来使用PDAC GEMM的转化研究将需要解释多个驱动基因的现实世界存在，基于精准和免疫治疗的临床前和临床管线为PDAC开辟了新的治疗途径，希望可为PDAC群体带来更大获益。
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