肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期讲解免疫治疗和抗免疫治疗中特殊的一部分——免疫治疗联合抗血管药物的进展及思考。
以PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，简称为ICIs。
图中列出的几十种癌种都有相应的ICIs研究，包括现在常用的PD-1和PD-L1，以及正在研发的CTLA4。
图中为上节课讲到的肺癌中相应的ICIs研究，这里不再赘述。包括单药治疗，联合治疗，还有双免治疗。
其中标红的部分是非鳞癌和鳞癌，今天主要讲其中的化疗联合抗血管生成药物，联合免疫治疗，包括一些相应引发的系列研究。
免疫联合抗血管的作用机制
肿瘤的血管生成和免疫的微环境是息息相关的。
图中这篇文献告诉我们，抗血管治疗可以让这部分肿瘤的血管正常化，抗血管治疗和免疫重新编辑，形成了一个闭环，闭环是互相促进的。
抗血管生成治疗让血管正常化之后，让抑制免疫的因素减弱，让促进免疫治疗向好的方向发展的作用增强。
因此总体有利于免疫治疗的应用。
抗血管生成治疗使血管正常化，改善了免疫微环境。其针对免疫细胞的粘附，通过血管壁浸润到血管周围的组织中；抑制了免疫微环境中影响免疫的负向因素。
图中是具体的相应研究。
CD8细胞是在免疫治疗中起到主要攻击的细胞，随着血管正常化之后，它改善了组织的缺氧、环境的pH值，包括影响血管的渗漏之后，CD8即浸润的杀伤性淋巴细胞，它的数量是增加的，继而使小鼠的生存期延长。
同样当血管正常化之后，促进 CD8即细胞毒性的淋巴杀伤细胞诱导一些因子如伽马干扰素，会相应的在血管周围的正常组织中运行。因此会影响免疫细胞的微环境。
抗VEGF类的药物，包括一些单抗比如贝伐单抗，比如小分子的靶向药，这里统称为TKI。
TKI之间都可以使血管正常化，协同是增效的。如图所示联合治疗后肿瘤的体积被压到最低，远超于单用任何一种药物。
多靶点的络氨酸基酶抑制剂即mTKI，区别于既往的TKI联合免疫治疗，无论是缩小肿瘤的体积，还是生存时间的延长，都优于单用。
以上是基础的实验，包括老鼠的实验来探寻免疫联合抗血管的作用机制。下面会说到人类的研究。
免疫联合抗血管的治疗现状
NCCN指南推荐晚期NSCLC的初始治疗应用单抗，这让IMpower150研究在指南中占据了一席之地。
毕竟无论从OS还是HR，IMpower150并不比其他的研究差。
再来回顾IMpower150研究。
一些经典的研究中紫杉醇+卡铂+贝伐单抗三连方案，简称为BCP。其中B是贝伐，C是卡铂， P是紫杉醇。
IMpower150中A组把贝伐单抗换成阿替利珠；B组把两个贝伐单抗和阿替利珠加在化疗的基础上；ABC三组治疗方案的差别即是ACP、ABCP和BCP之间的差别。
随机的患者中纳入了一部分EGFR、ALK敏感突变的患者，其中野生型的患者占87%。
研究者根据细胞去化因子、PD-L1表达等三种因素分化为高效应细胞和低效应细胞两种类型。
主要终点是 PFS以及OS。
如图所示，OS无论在野生型的患者中，还是总体的目标人群中，虽然标准的驱动基因阴性非小细胞肺癌方案是BCP，在那个年代ABCP对比BCP，生存还是获益的；但是 ACP和BCP对比，ACP的效果略优；但是很遗憾HR是跨线的， p值也没有≤0.05。
网络META分析到最后可以看到ACP比BCP是略优的，但是联合在化疗的基础上加免疫加抗血管生成药物，结果当然是好的。
因此毫无疑问，IMpower150被获批用于驱动基因阴性的非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。
免疫联合抗血管的研究新进展
IMpower150被获批的同时也了带来一些很值得思考的问题。
比如抗血管生成药物联合化疗的模式可不可以外推？
比如由于IMpower150纳入了一部分EGFR、ALK驱动病人，对于驱动基因阳性的病人使用其他免疫治疗模式的效果会如何？
比如抗血管药物联合免疫治疗有不同模式，这些模式之间疗效的差别怎么样？
比如免疫联合抗血管药物模式在以后非小细胞肺癌一线治疗中的地位会怎么样？
先来看PDx+抗血管+化疗。
每当K药做出一个研究，O药总要插手对比一下，TASUKI-52研究也不例外。用抗血管生成治疗的另外一个免疫检查抑制剂做类似研究，即用NIVO加贝伐加化疗。由于厂家没有自己的抗血管生成治疗药物，因此它还是应用匮乏。依然用紫杉醇加卡铂加贝伐，在基础上联合对比不加免疫治疗。
虽然ACP对比BCP是一个略延长，但是阴性的结果，因此比较两组就够了。
如图所示PFS还是取得了阳性的结果，是12.1个月对比8.1个月，HR不跨线，p值≤0.01，在各个亚组中几乎都是阳性的结果。
或许是O药的问题，或许是研究者选择的化疗药物配比的问题，它的OS是阴性的结果。并不像IMpower150那样，尽管TASUKI-52是PD-1，而IMpower150是PD-L1，一般情况下在非小细胞肺癌中，尤其肺癌中，PD-1会比 PD-L1的效果要好，但总体的OS并没有差异，所以很遗憾。
国产的恩度联合国产的信迪利单抗加化疗的Enpower研究，化疗方式使用了培美曲塞加卡铂，有效率是72%。但很遗憾它的PFS、OS目前还没有报道，因此我们可以期待后续的PFS和OS的报道。
k药研究有LEAP-006，后边还有LEAP-007研究。
在006研究中由于是联合化疗，仑伐替尼取8mg，用培美曲塞+铂类+k药。
另外两组如图所示，一开始是导入期，没有看到不良的反应，导入期后随机分为两组培美曲赛加k药，一组+仑伐替尼8mg，一组不加，之后是对比性的研究。
图中可以看到它初步耐受的剂量良好，但是很遗憾由于试验刚开始是2020年的报道，它的PFS和OS还没有结果，期待不久的将来会有好结果。
因此可以得出结论：现在有的O药，国产的恩度，k药这些联合模式的研究，生存模式都有待进一步验证，我们希望这些研究可以在IMpower150的模式上有进一步的加持。
来看对于EGFR突变人群的效果怎么样。
对于EGFR突变人群既往有几种模式：单药的模式，对于后线的病人有效率确实不太理想，对于初线病人或许有效率稍微高一点，但初线病人太少；联合模式比如免疫联合治疗，这种是不合适的，由于副作用太大，被禁止的德瓦鲁单抗联合吉非替尼虽然有效率高，但是不良反应也很大；其它优选模式有化疗联合免疫治疗，今年提到的特瑞普利单抗是2021年7月的研究，有效率能达到50%，是一个Ⅱ期的研究；还包括一些双免的模式。
在IMpower150模式中，对于敏感突变的EGFR阳性这部分，如图可以看到分为相应的四药组，对比BCP组HR是0.60，但很遗憾跨线了，可这部分的绝对值能达到29.4个月，远超过全体的目标人群。
国产药物信迪利单抗也不甘示弱，在抗血管治疗和化疗的基础上仿照了IMpower150的模式，做了ORIENT-31研究。分为相应的研究资料组，三药组，单纯化疗的两药组共三组，允许进展之后的交叉。
ORIENT-31略微和150的模式有些不同，纳入的是TKI治疗耐药的这部分病人。
ORIENT-31在2021年11月报道了相应的研究结果。PFS取得了延长，A组和C组是6.9个月对比4.3个月，A组和B组比较有效率达到了翻倍。不良反应目前认为是耐受的，但是其他的PFS、OS目前还没有得到结果。
Atezo自己进行的ATLAS研究。ATLAS研究中，A组是Atezo+卡铂+紫杉+贝伐的经典150模式，它对比的是一个培美曲赛+铂类的研究。比较奇怪为什么不能像刚才我们提到的恩度研究，直接变成Atezo+培美+卡铂的研究。
ATLAS研究目前正在收集样本中。
因此对于EGFR突变人群的这部分患者，免疫单药治疗有效，但是有效率并不太高。后线治疗还是要尽量选择联合模式，以免疫联合抗血管治疗为主。免疫单独联合化疗的模式也不是不可行，后续还需要几个经典的研究来支撑。
抗血管联合免疫不同模式的疗效。
对于PD-L1 TPS≥50%的这部分，2020年报道了一个WJOG@Be研究。Atezo当时已经被批准用于PD-1 ≥50%，即IMpower110研究，WJOG@Be虽然是Ⅱ期研究，但针对的是PD-L1 TPS≥50%这部分，让人感到眼前一亮。
联合贝伐单抗之后，它的有效率直接从单药的47%提高到了64%，也是目前联合模式最高的一个研究。而且达到了预期的ORR，中位的PFS是15.9个月，因此对于PD-L1 TPS≥50%这部分，是不是可以用一些副作用不是那么大的药物来联合，可以起到锦上添花的作用。一年OS是70.6%，没有达到。
对于PD-L1≥50%的这部分高表达患者，到底是@Be模式，还是150这种模式，我们希望后续再进行相应的研究。
LEAP-007很有意思，纳入的是PD-L1阳性的这部分病人。一组是培美药物+仑伐替尼，仑伐替尼20mg，联合化疗组仑伐替尼8mg。
对于PD-L1 TPS≥1%这部分病人，Keynote042研究的结果可以允许 k药单用，也符合伦理，因此k药联合安慰剂。
但实际上我并不太看好这个模式，为什么？因为实际上对于PD-L1 TPS处于1%~49%的这部分人群占比较多，可能会拉低它的结果。
LEAP-007去年报道OS是阴性结果。有几种原因：
PD-L1 TPS处于1%~49%的这部分两组的比例是不是一致？另外这部分病人是不是还是应该用联合治疗更好？
有可能因为仑伐替尼的剂量太大，是不是用小剂量可以规避它的一些副作用？
大剂量或许国际人群可能耐受，国内的人群是不是应该改用更低一点的剂量，因为抗血管生成起到了免疫微环境的改善，或许一点点剂量就足够。
PFS确实有改善的趋势，是阴性结果。
亚组的分析中，也都是更有利于单用k药的治疗。
信迪利单抗联合安罗替尼，图中是相应Ⅱ期研究。虽然病人并不太多，有效率却能高达72.7%，希望后续的专家可以给予该研究更大样本的支持。
在没有完全纳入PD-L1 TPS≤1%和PD-L1 TPS≥50%的病人，有效率依然能高达75%。因此我们希望能纳入更多的样本来支持该研究。
鳞癌中双I组合卡瑞利珠单抗+阿帕提尼取小剂量250mg，同样有效率≥70%。
我们也希望后续该研究可以扩大样本，避免选择性偏移的问题，两个研究的例数都在20例左右。
国际上的JVDF研究和JVDJ研究，这两个研究分别是k药联合一个雷莫卢单抗和德瓦鲁单抗联合雷莫卢单抗的探索。
平均3个月和6个月PFS都在50%以上。对于这部分患者，PFS在2.7个月，OS能达到11月。对于雷莫卢单抗二线治疗是一个联合治疗模式的探索。
多种抗血管联合免疫治疗的一线治疗正在进行，包括k药、O药、Atezo、还有国产药物。
抗血管生成治疗联合免疫不同模式的疗效，我们得出这样的结果：
对于高表达人群，或许将来的免疫联合大分子单抗是一个比较好的模式，副作用不大且显著提高有效率；对于PD-L1阳性的人群，免疫联合小分子TKI，OS并没有很明显的获益，以LEAP-007为代表，而对于免疫小分子TKI和化疗的联合，我们期待后续的研究结果。
后续免疫联合抗血管模式在非小细胞肺癌一线治疗中的地位怎么样？
再次回到这张图。
依赖于我们上次提到的的网络META分析。
如图所示，抗血管联合Atezo联合PD-L1联合化疗总体的生存率，对于其它包括单药化疗、化疗联合免疫，或者单独的抗血管联合免疫或者双免联合化疗的HR，是更优越的。
免疫联合抗血管模式在第7阶梯的位置，而对于1~6阶梯，无论是单独另外一个双免加CTLA4，还是国产的化辽联合免疫治疗，包括k药的联合化疗，实际上的HR更优秀于1~6阶梯，联合治疗总体的获益度在META分析中，并不比其它的治疗要好。
因此免疫联合抗血管模式在一线治疗中的地位，还是算ⅠA类证据。
从META分析中可以看到，似乎还希望更多的组合出现，到底哪种组合效果更优，我们期待后续相应的研究出现。希望这些研究可以在 PFS、OS、ORR上让免疫联合抗血管模式更有优势。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：免疫治疗联合抗血管药物的研究进展及思考（第二十八讲）
医生与王教授进行1v1互动，请添加小甜
患者与王教授进行1v1咨询，请添加小良
排版编辑：小甜
苏公网安备32059002004080号
