肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期讲解晚期非小细胞肺癌一线的免疫治疗进展与思考。
如图是晚期驱动基因非小细胞肺癌的治疗模式，从过去现在到未来，有不同的变化。
过去的治疗模式主要以化疗为基础，在化疗的基础上联合CT；或者在现在的基础上，用化疗联合免疫；或者以免疫为基础联合化疗。
不管以谁为基础，将来的治疗中心必定是免疫。未来我们或许可以联合新的免疫药物。
对于免疫治疗的PD-L1表达，肺癌取的是TPS，PD-L1表达。分为PD-L1 TPS≥50%，PD-L1 TPS处于1%~49%或者PD-L1 TPS≤1%，PD-L1 TPS≥1%的部分分为阳性和强阳性。
来看总体的策略。
对于PD-L1 TPS≥50%这部分，一线标准的治疗通常使用免疫单药，或者免疫联合化疗或者双免加或不加化疗。
对与PD-L1 TPS处于1%~49%这部分，治疗模式通常使用免疫联合化疗，同时双免联合或不联合化疗。
PD-L1 TPS≤1%这部分同样是这样的策略。进展之后可以用免疫治疗，或者单独应用化疗；三线国内应用的是安罗替尼，国外用的是多西他赛等。
晚期非小细胞肺癌的一线治疗格局，腺癌和鳞癌有不太相同的地方。
如图所示，PD-L1 TPS≥50%有三个研究，PD-L1 TPS≥1%这部分是K药，经典的Keynote042研究，是单免的治疗，下面双免的治疗有CheckMate227；PD-L1 TPS≤1%这部分的研究最多，有短疗程的CheckMate9LA，有阿斯利康的双免POSEIDON联合化疗；最常见的是免疫单药联合化疗，包括 K药，包括Atezo，包括国产的卡瑞利珠、替雷利珠、信迪利单抗、特瑞普利单抗等。
鳞癌的格局差不多，无非是Atezo的两个研究，但实际上在鳞癌是没有结果的。
一线治疗选择—— PD-L1 TPS≥50%
PD-L1≥50%这部分，Keynote024是最经典的研究也是免疫治疗的鼻祖。研究者用单药的免疫治疗和含铂双药的化疗进展之后，再用免疫治疗进行头对头的对比。
众所周知这个研究提前结束了，因为到中期总结的时候，研究者发现两组的曲线分得非常开，实验组单用免疫治疗的获益非常大，因此对照组全部立即转为应用免疫治疗。
转用免疫治疗病人的比例高达60%，还有40%的病人化疗之后应用免疫治疗，但是结果依然不如一开始就应用免疫治疗的病人。
从图中可以看到OS的总体获益是26.3个月对比13.4个月，HR达到0.62。虽然在不同的研究中，不能用绝对值进行对比，因为研究纳入的病人是不一样的， 但是HR还是可以看到间接的对比。
Atezo在前年被批准用于PD-L1 TPS≥50%这部分人群，诊断标准是 PC和IC。
所谓的 TC跟TPS差不多，IC跟CPS对比稍微差一点，总体仍是强阳性的这部分病人，唯独不太一样的地方是阿替利珠并不允许交叉。
对照组根据腺癌、鳞癌的不同，研究者选择了其认为适合的方案。如图所示对于高表达这部分病人HR是0.76，OS是14.7个月对比22个月；实验组也是相当不错的结果，但是HR相比较0.62似乎差一点，且右侧的边缘HR是1.09，有跨线。
西米普利单抗在去年获得了NCCN一线治疗的批准。实验组使用方案是西米普利单抗进展之后允许联合化疗，对照组可以看到总体的OS。
总体来看实验组没有达到目前的中位值，对照组应用化疗OS是14.2个月，似乎效果好一点；HR是0.57，在几个药中是最低的。整体的有效率在40%，远超过化疗的20%的一倍。
Keynote 042研究的目的，是k药想继续扩大战场，对于PD-L1阳性病人想纳入指南的范畴。
但是很遗憾，对于PD-L1 TPS处于1%~49%这部分单独提出，HR实际上是不获益的。
实验组和对照组中位的OS差不多的，而对于总体的PD-L1 TPS≥50%依然是阳性的结果。HR是0.68，绝对值是20.2个月对比12.2个月。虽然PD-L1 TPS≥1%这部分获得了阳性结果，但阳性结果是被PD-L1 TPS≥50%这部分阳性结果带动的。
CheckMate227实验是一个双免研究，虽然由于历史一些同步的研究结果出现，导致它的研究设计不停更改了三版，但是不管怎么样，双免组始终对于PD-L1 TPS≥1%和PD-L1 TPS≤1%这部分而言，是一个屹立不倒的实验组。
总体的HR是0.76，右侧值不跨线，远超过其它两组。对于PD-L1 TPS处于1%~49%和PD-L1 TPS≥50%这两组而言，PD-L1 TPS处于1%~49%这部分的结果并不像强阳性的结果那么好，OS是21.2个月对比14.0个月，HR是0.70，因此右侧不跨线；PD-L1 TPS处于1%~49%这部分还是接近1的结果。
因此对于PD-L1 TPS≥50%这部分，双免也是一个选择，HR是0.70，比西米普利单抗HR的0.59还是稍微差一点。
来看另外一个双免的治疗。KETNOTE-598是在K药的基础上联合了CTLA4，CheckMate227是在O药的基础上联合CTLA4。如图所示HR是1.08，联合治疗还不如不联合。
这两个研究放在一起对比，或许因为O药对于单药的治疗一直没有被批准，CheckMate227是阴性的结果，似乎跟既往的研究结果有类似之处。即比较弱的方案联合强的方案实际上是获益的。而对于比较强的K药，单药已经做得很好了，再联合另外一个药，或许并不是锦上添花，反而拉了后腿，因为它的副作用带动了整体OS的趋平。
再来对比Keynote189和Keynote407这两个研究。
它们单独对PD-L1不设表达，都可以用，但是其中对于PD-L1 TPS≥50%这部分，研究者做了分层，HR是0.6。或许因为Keynote024研究中鳞癌病人是比较少的只有56例，似乎有一些跨线；但总体化疗联合免疫治疗和单药免疫治疗之间的获益似乎相等。
在日本真实世界的数据中，K药联合化疗或不联合之间的这种区别在哪？
真实世界中，免疫联合化疗无论是ORR还是PFS的结果都比免疫单药的免疫治疗略优。实际上刚才阐述的Keynote189对比Keynote024，Keynote189的ORR能达到60%以上，而Keynote024总体的ORR只有45%，但是从OS可以看到它们之间并没有明显差异。
即虽然先用了化疗，但如果再用免疫治疗后先用化疗，似乎它总体的OS是趋于一致的。
对于美国的真实世界突变人群的概率比较低。虽然免疫治疗在初治时，这些研究都是排除EGFR和ALK阳性的病人，但或许因为人种不同，结果会有不同。
但实际上美国真实世界研究中，免疫单药对比免疫联合化疗，对于PD-L1 TPS≥50%的这部分，HR是0.98，两者依然没有差异。
综上所述，对于PD-L1 TPS≥50%这部分病人，首选治疗模式是免疫单药。双免联合或免疫联合化疗对比免疫单药，都没有明显提升患者的 OS。
当然或许进一步需要看免疫联合化疗对比免疫单药的中位OS，因为双免联合对比免疫单药的OS，Keynote598已经告诉我们一个结果了。
一线治疗选择—— PD-L1 TPS处于1%-49%
对于PD-L1 TPS处于1%~49%这部分，经典的研究是Keynote042，是阴性的结果。
Keynote189研究中针对PD-L1 TPS处于 1%~49%这部分，HR是0.62，单免似乎是不太合适的治疗模式，免疫联合化疗依然是正选。
Keynote407研究中对于鳞癌这部分，HR是0.57，也是一个标准方案的选择。
FDA把既往所有免疫联合化疗对比单免治疗，对于PD-L1 TPS处于1%~49%这部分做了汇总。
总体病人是6010例，其中PD-L1 TPS处于1%~49%这部分是2108例，如图是整体分布的情况。
纳入的研究包括Keynote189、Keynote407、Keynote021、IMpower150、IMpower130和CheckMate9LA。
总体来看免疫联合化疗还是优于单纯免疫的。
无论从PFS的7.7个月对比4.2个月，HR是0.6，还是化疗联合免疫的总体OS 21.4个月对比单免的14.5个月，HR是0.68，总体都是获益的。
但是亚组的分析会稍微特别一点。对于大于75岁这部分病人，HR是接近于1.0的，因此对于PD-L1 TPS处于1%~49%这部分，如果不考虑年龄的话，治疗模式的最佳选择应该是免疫联合化疗，但如果考虑年龄大于75岁的这部分病人，就应该考虑是不是只用单免就可以了。
因此在指南里对于单免治疗，实际上只需要一个2B类证据。或者在特殊的情况下，比如患者的合并症比较多，或者是年龄比较大等等是可以考虑单免的，只要它是一个2B类的证据。
如图是一个网络META分析结果，META分析怎么做?
虽然因为入组病人不同，不能进行头对头的对比，但如果a和b之间做过头对头的对比，b和c之间做过头对头的对比，a和b之间就可以通过网络META分析，进行头对头的对比，这种对比方法是现在比较流行的模式。
图中可以看到不同联合方案之间的 OS的差值：比如说化疗、Atezo联合化疗、双免治疗、双免联合化疗、K药联合化疗之间的对比，K药联合化疗对比化疗在PD-L1 TPS处于1%~49%这部分，HR是0.58且不跨线，结果是相当不错的。
双免对比化疗的HR只有0.94， Atezo联合化疗对比化疗HR是0.95，但依然可以看到K药联合化疗对比Atezo联合化疗，在非小细胞肺癌中还是更倾向于PD-L1。
双免联合化疗比较Atezo也是获益的。以此类推，在如图的矩阵里，K药联合化疗和双免联合化疗还是处于优势的地位，红框是取得阳性的结果；K药联合化疗对比双免，之间似乎没有明显的差距，因此联合治疗要么是双免联合化疗，要么是K药单独联合化疗，都比其他方案的 OS更好。
PFS是同样的结果，无论是任何一个方案联合PFS都比化疗好，但是本来这个方案在PFS方面就没有太大差别。
老年病人这类特殊人群获益是有限的，对于免疫单免联合化疗和双免联合化疗，它们之间似乎没有太大的差异。
但是K药联合化疗或者双免联合化疗是比其它方案如PD-L1联合、单独的短疗程、双免单独化疗的方案之间是有一定差异的，基于的是网络META分析并没有进行真正的头对头对照。
一线治疗选择—— PD-L1 TPS＜1%
对于PD-L1 TPS≤1%这部分病人的研究，包括Keynote189/407/132。如图所示联合治疗的HR对比单独化疗的HR均是获益的，虽然获益不等，但是由于肿瘤类型的不同或者PD-1和PD-L1的不同，总体来说还是获益的。
如图把所有的KEYNOTE189/407/021作PD-L1 TPS≤1%这部分的汇总，可以看到与单纯化疗相比，免疫联合化疗明显降低了疾病复发和进展的风险。
无论是PD-1还是PD-L1，实际上联合化疗对于非小细胞肺癌，都延长了其PFS和OS。
如图也是一个网络META分析，是不同治疗方案之间的OS和PFS的对比。
对于单独化疗，各个方案中都是获益的，OS也是同样的结果。
但是不同治疗方案对于PD-L1 TPS≤1%这部分实际上差别不大，并不像PD-L1 TPS处于1%~49%这部分病人 K药联合化疗或者双免联合化疗的效果明显。
因此不考虑年龄因素，对于PD-L1 TPS≤1%这部分病人一定要应用双免联合、免疫联合化疗模式。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：转移性NSCLC一线免疫治疗研究进展及思考（第二十七讲）
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