肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期讲解广泛期小细胞肺癌一线治疗现状及进展。
黎明之前：顽固不化的小细胞肺癌
小细胞肺癌是一个侵袭性很强的恶性肿瘤，愈后非常差，随着吸烟人数的增加，在全部肺癌中大概占整体肺癌的18%到20%。
小细胞肺癌中大概96%的患者发病是和吸烟有关的，绝大多数都是男性。如果在现实生活中碰到一个不吸烟的小细胞肺癌，请你考虑是不是需要重新做病理会诊。
据日本报道的一篇文章，大概只有2~4%的小细胞肺癌跟吸烟无关，这部分病人的发病原因和基因有关，如TP53、RB1等易癌或者致癌基因出现了问题。
由于吸烟跟鳞癌一样有高肿瘤突变负荷，因此给后面的免疫治疗打下了良好的基础。
小细胞肺癌通常按照美国退伍军人肺癌协会即VALG协会的分期进行二分期法。
其原因是因为放疗在小细胞肺癌治疗中的地位非常高，是否在一个放射治疗野内决定了小细胞肺癌是处于局限期可以进行放疗野计划或者处于广泛期。
广泛期大概占全部小细胞肺癌的70%，对于小细胞肺癌近几年也开始应用TNM分期。
非小细胞肺癌由于新药的出现，包括免疫治疗、靶向治疗或各种各样的联合治疗方式层出不穷，平均的生存期在EGFR的靶向中能达到3年以上，ALK甚至能达到5年或更多。
而小细胞肺癌由于靶向治疗的缺乏，抗血管治疗加入的失败，因此在没有免疫治疗之前，小细胞肺癌的生存期都在一年以下。
虽然小细胞肺癌逐渐有了免疫治疗，却并没有像非小细胞肺癌一样生存期取得了长足的进步，但至少也算一个跨世纪的发现。
小细胞肺癌在过去很长一段时间内以化疗为基石，平均生存期大概在8~10个月，一年的PFS率仅有6%。
从数据来看小细胞肺癌在一年之内病变都会进展，患者虽然对化疗比较敏感，但极容易发生耐药。
举步维艰：广泛期小细胞肺癌治疗探索陷入瓶颈
1960年，医学家已经将手术用于小细胞肺癌。手术前错误判断是非小细胞肺癌，结果发现很多小细胞肺癌在确诊时就已经是晚期，上文提到的70%的广泛期小细胞肺癌根本没有办法进行手术。
1973年，化疗在小细胞肺癌的治疗中初显身手；1979年80年代时，环磷酰胺对比阿霉素联合氮烯咪胺治疗改善了小细胞肺癌患者的生存，由此开始小细胞肺癌的治疗进入到化疗的时代。
1985年EP方案的出现让化疗在广泛期小细胞肺癌中的地位确定；2006年出现了IP方案；进而一直到2018年，几十年之间化疗在指南中的地位没有改变。如图所示CR率和PR率加起来是很高的。
1992年在局限期小细胞肺癌中引入放疗概念，放疗的地位是非常重要的，包括胸部同步化疗和预防的脑放疗，患者的生存期有明显的延长。
虽然靶向治疗在非小细胞肺癌中取得了长足的进步，但在小细胞肺癌中靶向治疗始终是失败的。
小细胞肺癌分子靶向治疗的试验中包括多靶点的抗血管生成药物，如贝伐、尼达尼布、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼等多以失败告终。
新的一些研究里，除了近年的TROP-2新药，在多种实体瘤的研究中，小细胞肺癌的有效率是17%。
除此之外，所有的靶点都以失败而告终。
一线化疗中，非小细胞肺癌在一年内有95%的病人达到了进展，虽然对化疗药物很有效，但跟血液系统肿瘤一样，尽管治疗很有效但很快就复发，而且非小细胞肺癌并不像血液系统肿瘤一样能达到完全的缓解，能维持很长时间。
小细胞肺癌是最恶性的肿瘤之中最恶性的一个，因此小细胞和非小细胞肺癌治疗策略是完全不一样的，现实世界中这么多年也都是分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
图中是30年以来FDA批准小细胞肺的治疗的方法。包括了铂类，伊立替康；2019年和2020年有两个PD-L1的引入；其中还包括PD-1抑制剂治疗的批准和撤销；以及现在风头正火的鲁比卡丁。
柳暗花明：广泛期小细胞肺癌免疫治疗绽放光芒
免疫治疗用于小细胞肺癌的理论基础：
在新抗原递呈、炎症细胞、PD-L1表达、自身免疫性疾病、吸烟特征、高突变负荷等中起到了互相促进的作用。
一线治疗有两个最新的研究不得不详细介绍，分别是CASPIAN研究和IMpower133研究。
这两项Ⅳ期研究在先后奠定了广泛期小细胞肺癌一线治疗的基础，且两项研究都将患者的生存期推到了一年以上。
IMpower133是罗氏公司的研究，治疗方案是一组是EP方案+PD-L1，用PD-L1进行维持；另外一组仅是EP方案。
值得注意的是单EP方案组是4个周期，而且允许纳入脑转移的病人。
总体生存期是12.3个月对比10.3个月， HR是0.70，p值是0.007，两者的生存期有显著的延长，死亡风险下降30%，因此是阳性的结果。
所有的OS亚组分析很是明显的基本获益，除了老年人对比年龄≤65岁这部分的获益程度并不太大。
CASPIAN研究是阿斯利康公司的另外一个PD-L1即度伐利尤单抗。
研究设计中对于对照组允许6周期，而且开放标签，不是随机的双盲；另外PCI是可以选择的，纳入的病人是一些无症状，或者治疗之后稳定的这部分脑转移的患者。
那么到底研究中有多少个人完成了6周期以上？
如图所示85%的患者还是在4个周期，也有56%的患者达到了6个周期。
CASPIAN研究中患者的平均生存期在12个月左右，HR是0.73。
PD-L1联合化疗组长期获益人群，尤其是生存期到一年以上的PFS是17.9%，与化疗组比较PFS提高了3倍以上。
2021年ESMO数据更新时，三年的OS率也能达到17.6%。
如图所示这部分病人出现了很明显的长拖尾效应，是对照组治疗病人的3倍。
和对照组的有效率比较，PD-L1组的ORR提高到67.9%，对照组的ORR是58%。
CASPIAN在中国队列中的生存期甚至可以高达14.4个月， HR能降到0.65。
如图所示是CASPIAN的亚组分析，可以看到在脑转移的病症中还是有一定的疗效，虽然有一些跨线。
对于脑转移的亚组结果，无论是PFS、OS，HR是0.69，虽然有跨线，但是总体和对照组对比都有明确的延长。
对于安全性而言，总体没有严重到无法控制的高比例不良反应。
对比来看CASPIAN研究和IMpower133研究。除了脑转移入组人群的选择、是否预防进行PCI、是否为开放标签的设计，是否允许接受更多含铂方案的治疗，实际上是有差别的。
总体的PFS、OS、HR，两者之间似乎没有本质的差别。
因此阿替利珠单抗和度伐利尤单抗这两款PD-L1的药物，都被批准用于小细胞肺癌的广泛期。
继往开来：广泛期小细胞肺癌治疗新探索
由于小细胞肺癌的PD-L1表达阳性率比较低，大部分都是间质的PD-L1表达比较高，因此是否考虑像其他肿瘤那样不要进行TPS检测，而是进行CPS检测。
图中可以看到总体PD-L1表达率在10~20%，PD-L1表达率在有些研究中稍微高一点，原因或许跟小细胞高度的一致性有关。
而对于PD-L1的表达经过TPS检测，PD-L1和OS之间的关系是不明确的，无显著相关性，无论是IMpower133研究，还是CASPIAN研究。
说到CASPIAN研究，IMpower133我们都知道它的命名都是power系列，表示在肿瘤中都是充满活力的意思。
CASPIAN代表的是里海，之前讲到的PACIFIC研究、POSIDON研究都跟江河湖海或者相关的神有关，这是阿斯利康公司的命名风格。
TMB也无法预测治疗的疗效。
因此对于小细胞肺癌的疗效，似乎没有找到明确的预测或者愈后的因子。
近年来，我们对小细胞肺癌进行了分型： 例如N型、Y形等等。
如图所示，假设是基因高表达，那么对于BCL-2抑制剂是敏感的；假设是炎症性，那么在免疫治疗中是获益的。因此获取ANPI分型，目前可以找到预测因子。
对于小细胞肺癌的免疫治疗还有一些研究。比如其他的联合治疗包括K药的研究，对于非小细胞肺癌，PD-L1这种药物的效果不太理想，唯一研究结果是阳性的是IMpower132研究。
在非小细胞肺癌中，化疗对比PD-L1和化疗对比PD-1，PD-1的HR是0.75。但是在小细胞肺癌中所有PD-1的研究却折戟沉沙。
来看Keynote-604研究。或许有人会说它是统计学的问题，或者有人会说它就像期中考试时提前揭开了面纱，不管如何比喻，Keynote-604是阴性的结果。
从安全性来看，它的不良反应并没有出现任何的新问题。
和Keynote-604是同样的问题，EA-5161研究是纳武利尤单抗联合EP方案的一线广泛期小细胞肺癌的研究，设计跟其他的研究没有差别。
虽然OS有延长，但很遗憾也是阴性的结果。
对于小细胞肺癌的后续治疗，免疫治疗还可以通过哪些方面使患者来获益？
比如是不是应该进行更早期的干预？或者更早期的治疗？更早期引入免疫治疗，引入局部治疗，让患者不进入到广泛期。
也许还有70%的病人一开始就是广泛期，那只能开发新的模式或新的药。
总结
1.小细胞肺癌是一种恶性程度高，病情进展快，愈后差容易复发的顽固性癌症。
2.过去30余年间小细胞肺癌的患者生存没有明显的突破，直到免疫治疗的出现打破了治疗的僵局，将小细胞肺癌患者的生存期第一次推到一年以上，就好像是非小细胞肺癌里4599的研究一样。
3.后续的CASPIAN研究和IMpower133研究，可以让小细胞肺癌像非小细胞肺癌一样生存能达到几年或者更长，让我们共同期待这些新的靶点早期被发现。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：广泛期小细胞肺癌一线治疗现状及进展（第二十九讲）
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