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【研究进展】丁培荣、张晓实、潘志忠教授团队最新研究：B2M或JAK1/2突变的MSI-H结直肠癌同样能从免疫治疗中获益

2022年04月02日

整理：肿瘤资讯

2022年3月28日，中山大学肿瘤防治中心结直肠科丁培荣教授团队在杂志Journal of Immunotherapy上在线发表了题为“B2M and JAK1/2–mutated MSI-H Colorectal Carcinomas Can Benefit From Anti-PD-1 Therapy”的研究文章。研究结果提示，传统的免疫治疗耐药相关基因B2M或JAK1/2突变并不影响MSI-H结直肠癌患者从PD-1抗体中获益。

研究背景

免疫检查点程序性细胞死亡蛋白-1（Programmed Death-1，PD-1）抗体治疗是当前最常用的肿瘤免疫治疗策略之一，在具有高度微卫星不稳定（Microsatellite Instability High，MSI-H）分子特征的多种肿瘤中表现出显著的效果。但是部分MSI-H型结直肠癌（CRC）患者无法从PD-1抗体治疗中获益。因此，深入研究MSI-H型CRC患者PD-1抗体治疗差异响应的潜在机制具有重要临床意义。

B2M基因编码β2-微球蛋白，参与构成主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I），B2M突变会导致CD8+T淋巴细胞识别肿瘤抗原障碍；JAK1/2基因编码的蛋白参与构成IFNγ受体，JAK1和JAK2的失活会破坏干扰素γ诱导抗肿瘤作用的能力。因此理论上而言，B2M或JAK1/2基因突变会影响PD-1抗体治疗效果。多项研究在黑色素瘤和肺癌中观察到类似现象。2016年UCLA的Antoni R.教授团队研究发现，4例接受抗PD-1治疗并出现耐药的晚期黑色素瘤患者中，2例存在JAK1和JAK2基因的功能缺失，另1例则存在B2M基因突变；2018年MSKCC一项针对240例接受抗PD-1治疗肺癌患者的研究发现，2例存在JAK1、JAK2基因突变的患者中1人出现了早期耐药。然而，这些研究纳入的病例数量有限，因此尚缺乏有力的临床证据证明B2M、JAK1/2突变会导致PD-1抗体治疗耐药。

研究结论

丁教授团队首先对本中心接受PD-1抗体治疗的35例MSI-H CRC患者进行分析，结果发现存在B2M突变的患者与B2M野生型患者相比，PD-1抗体治疗效果没有差异（p=0.53）；存在JAK1/2突变的患者甚至疗效更佳（p=0.032）。研究者进一步对MSKCC一项纳入1661例多种肿瘤（其中CRC 110例）的测序数据分析后发现，存在B2M或者JAK1/2突变与基因野生型的患者相比，对PD-1抗体治疗的效果没有显著差异；并且在B2M或JAK1/2突变患者中观察到更高的肿瘤突变负荷（TMB），提示存在B2M或JAK1/2突变的MSI-H型CRC患者同样是PD-1抗体治疗潜在的获益人群。

针对这一现象，丁教授团队提出如下推测：当B2M与JAK1/2发生缺失突变，CD8+T淋巴细胞抗原识别功能障碍，其余免疫细胞（CD4+T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等）可能会继续发挥杀伤肿瘤细胞的作用。因此，当MSI-H型CRC患者基因检测发现存在B2M或者JAK1/2突变时，不代表对PD-1抗体治疗一定耐药。该研究对MSI-H结直肠癌患者免疫治疗的临床实践具有重要指导意义。

丁培荣教授是论文最后通讯作者，中山大学肿瘤防治中心结直肠科潘志忠教授、生物治疗科张晓实教授是共同通讯作者。结直肠科张陈智医生是论文第一作者，生物治疗科李丹丹教授，结直肠科肖斌毅医生为共同第一作者。该项研究受到国家自然科学基金面上项目、广东省区域联合青年基金项目等资助。

通讯作者

丁培荣

教授主任医师博士生导师 FACS

中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任
广东省杰出青年医学人才（首批）
美国外科学院院士（FACS）、美国纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）访问学者
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会副主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员
广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员
中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员
中国医师学会外科医师分会MDT专业委员会青委会副主任委员
遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识、中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）、直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识、结直肠癌肝转移MDT临床操作共识专家组成员

潘志忠

教授

结直肠癌外科首席专家
中医师协会腹腔镜外科医师培训基地主任
中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会副主任委员
中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会副主任委员
中华结直肠癌MDT联盟主席
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
美国外科医生学院院士（FACS）
曾任：
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组组长
广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员

张晓实

教授主任医师博士生导师。

中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任
CSCO黑色素瘤专委会副主任委员
中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家
广东省抗癌协会黑色素瘤专委会名誉主任委员
广东省医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员
广东省健康管理学会肿瘤防治分会副主任委员
广州市抗癌协会生物治疗专委会副主任委员
擅长黑色素瘤综合治疗和实体瘤的免疫治疗。曾负责国家自然科学基金3项，省级科研课题5项，主编出版专著《肿瘤生物治疗学》、《黑色素瘤基础与临床》和《黑色素瘤》，发表SCI收录论文50余篇

原文标题：

J Immunother . 2022 Mar 28. doi: 10.1097/CJI.0000000000000417. Online ahead of print.

中山大学肿瘤医院遗传性肠癌及年轻肠癌MTB团队简介

中山大学肿瘤医院遗传性肠癌及年轻肠癌MTB（Molecular Tumor Board）团队是一个由结直肠外科、肿瘤内科、病理、分子病理、内镜、肿瘤分子遗传和生物信息等专家组成的高度专注的多学科团队。

团队专注于复杂、疑难及重症林奇综合征等遗传性肠癌的治疗，是国内最早使用PD-1抗体及CTLA-4抗体治疗MSI-H肠癌的团队之一。在林奇综合征等MSI-H肠癌免疫治疗方面有丰富的经验。从2011年起在国内率先开展了针对所有新发结直肠癌患者的MMR蛋白免疫组化检测和林奇综合征普筛；于2014年成立了遗传性肠癌工作小组，定期开展学术讲座、科普宣传和疑难病例讨论；2015年开设了国内首个遗传性肠癌遗传咨询门诊，依托中山大学肿瘤医院强大的检测平台和丰富的临床诊治经验，为患者及其家属带来专业和有深度的遗传咨询及诊治建议。目前，已有超过1万例结直肠癌患者在中肿接受过遗传筛查，近500个遗传家系正在随访管理中。在此这些工作基础上我们建立中国遗传性肠癌登记中心；成立了遗传性及年轻肠癌慈善救助基金；建立了遗传性肠癌志愿者联盟；开发了遗传筛查及家系管理微信小程序；开展了多个遗传性肠癌及年轻肠癌公益项目，惠及近千例患者；同时开展了多项临床研究，包括遗传性结直肠癌系统性胚系筛查前瞻性研究（完成）、结直肠癌胚系突变系统性全外显子筛查研究（完成）、PD-1抗体预防减轻林奇综合征患者肠道腺瘤性息肉负荷及预防第二原发肿瘤的前瞻性随机对照研究（招募中）、PD-1抗体用于MSI-H肠癌/林奇综合征的真实世界研究（招募中）、以及PD-1抗体联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期结直肠癌的临床研究（招募中）。

团队承担国家重点研发项目遗传性肠癌子课题、国自然面上项目、广东省自然科学基金及广州市科技攻关项目等多项遗传性肠癌分子筛查和发病机制研究。团队研究发现中国人群遗传变异频谱和分子病理特征与西方人群迥异，需要更有针对性的诊疗策略。研究成果发表在高水平SCI收录杂志J Immunother Cancer, J Natl Cancer Inst; Int J Cancer; OncoImmunology; Eur J Hum Genet; Gastroenterology Report; Zhejiang Univ-Sci B等。

遗传筛查作为一个有效的切入点，已使众多的患者从免疫治疗、靶向药物等策略中获益。本团队将继续聚焦于MSI-H/dMMR肠癌、家族遗传性肠癌、年轻肠癌等患者群体，从风险评估、分子检测、遗传咨询到临床诊治和预防干预，竭诚提供精准医疗和全程管理。正在开展的相关公益项目和临床研究，欢迎通过如下方式联系咨询。

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责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-CMJ